张凌.继发性甲状旁腺功能亢进的治疗策略［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(3)：-.

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）已成为慢性肾脏病（CKD）常见的并发症之一，严重影响患者生活质量。其治疗策略包括药物、手术和介入。药物包括非选择性和选择性活性维生素D、拟钙剂（西那卡塞），药物治疗期间强调动态观察血清全段甲状旁腺激素（iPTH）和血清钙、磷的变化，以及时调整药物剂量。药物治疗无效且具备手术指征者，可考虑甲状旁腺切除手术（PTX）或超声介入治疗。PTX前需要高频彩超和（或）99Tcm-MIBI双时相显像用于甲状旁腺的定位诊断。PTX有三种术式，其中甲状旁腺全切除加移植是目前最常用的术式。对于不能耐受手术和需要再次PTX的患者可以选择一种新的治疗策略，即彩色超声介导下甲状旁腺热消融术。

继发性甲状旁腺功能亢进；活性维生素D；西那卡塞；甲状旁腺切除术；消融技术

继发性甲状旁腺功能亢进（secondaryhyperparathyroidism,SHPT）已成为慢性肾脏病（CKD)患者常见的并发症之一，主要表现为骨痛、骨骼畸形、皮肤瘙痒、转移性钙化，导致患者全因死亡和心血管死亡明显增加，严重影响其生活质量。

钙、磷、甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）代谢紊乱是SHPT患者最常见的一组临床症候群，其中低钙、高磷血症被认为是SHPT发生、发展的重要因素，因此治疗SHPT应首先纠正低钙、高磷血症，再进一步控制PTH分泌，治疗中应定期监测血钙、血磷水平以调整治疗方案［1］。目前，对SHPT的治疗方法有药物、手术和介入三种方式。

一、药物治疗

CKD患者在不同的分期阶段最佳的血清PTH水平是不同的，虽然最恰当的目标范围还尚不清楚，但已经认识到过高或者过低的PTH都会导致患者死亡率增高，因此，需要对这些患者的血清全段甲状旁腺激素（intactparathyroidhormone,iPTH）水平早期监测和动态评估。年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南将CKD5期（包括透析患者）的血清iPTH目标范围设定为正常值上限的2~9倍，即~ng/L（正常值16～62ng/L）［2］，但实际上循证医学证据并不充足，仅为C级证据水平。年日本透析医学会对同一期患者的血清iPTH目标值推荐为80~ng/L，认为这是最利于患者长期存活的iPTH水平［3］，即不同国家指南存在差异。但无论如何我们都应重视在长期的治疗过程中动态观察血清PTH的变化，如果血清PTH出现上升趋势就应该及时予以控制。

1.活性维生素D：活性维生素D是目前治疗SHPT应用最广泛的有效药物，也称维生素D受体激动剂(vitaminDreceptoractivators，VDRAs），包括非选择性维生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇）和选择性维生素D（如帕立骨化醇、马沙骨化醇）。给药途径有静脉和口服两种方式，给药剂量也有两种方式，小剂量每日给药和大剂量间断给药。

年的肾脏病预后质量倡议（K/DOQI）指南建议CKD3期患者iPTH70ng/L、CKD4期患者iPTHng/L、CKD5期及透析患者iPTHng/L，应使用VDRAs［4］，目的是逆转血清PTH过度分泌，减轻高转运骨病和骨矿化不良。

非选择性VDRAs的小剂量维持疗法主要适用于轻度SHPT患者或中-重度SHPT维持治疗阶段，用法：0.25~0.5μg/d；大剂量间歇疗法（也称冲击治疗）主要适用于中-重度SHPT患者，用法：iPTH介于~ng/L之间时，每次1~2μg，每周2~3次，于透析日晚口服；iPTH介于~ng/L之间时，每次2~4μg，每周2~3次，于透析日晚口服；PTHng/L时，每次4~6μg，每周2~3次，于透析日晚口服；最大剂量不建议超过7μg/次。由于大剂量治疗容易发生高钙、高磷血症需要增加血清钙和磷监测密度，也可以配合低钙透析液避免高钙血症发生。

非选择性VDRAs的药理作用是通过模拟内源性维生素D，作用于全身维生素D受体（VitaminDreceptor，VDR），激活甲状旁腺细胞的VDR导致PTH的合成降低。由于机体VDR的作用靶点较多，很容易增加肠道对钙、磷的吸收而造成高钙、高磷血症，使患者被迫停止治疗。

选择性VDRAs类药物改变了活性维生素D的药物分子结构，在支链和A环处进行了结构修饰，使药物仅仅直接作用于甲状旁腺中的VDR来抑制血清PTH的分泌，而不激活全身其他脏器的VDR，因其不激活肠道VDR，所以对钙、磷吸收影响小，发生高钙、高磷血症的副作用很少，抑制PTH分泌效果更明显。代表性药物如帕立骨化醇注射液，其可在血液透析时静脉注射，每次0.04~0.1μg/kg［5］。

年发表的一项包括例接受长期血液透析患者的历史性队列研究结果显示，帕立骨化醇治疗患者（n=）的死亡率比骨化三醇治疗患者（n=）在35个月的随访终点时低16%，这一差距的显著性出现在治疗12个月时，并随着时间延长不断增加（P0.01）［6］。

使用VDRAs期间要定期复查血清iPTH、血钙及血磷，根据它们的变化来调整药物的用法及剂量。在初始治疗或剂量调整期间需每周检测2次血清钙、磷浓度，待建立维持治疗目标范围的稳定剂量后，每月检测1次。PTH水平应至少每3个月检测1次，在剂量调整期间应更密切监测。需经常调整剂量以达到PTH的治疗目标。监控钙磷乘积维持在5.34mmol2/L2（65mg2/dl2）水平。如发现钙磷乘积升高至5.34mmol2/L2（65mg2/dl2）以上，则立即降低剂量或暂停治疗，直至指标恢复正常。当iPTH水平降低30%但60%，或iPTH水平处于1.5~3倍正常上限值范围内时，该剂量的药物可长期维持。通常根据药物说明书建议的剂量调整方案，每2~4周调整2~4μg［5］。及时的VDRAs治疗和充分血液透析可以避免甲状旁腺异常增生和手术切除，早期用药可以预防患者进入高转运骨病阶段，避免转移性钙化的发生。

2.拟钙剂-西那卡塞(cinacalcet)：年西那卡塞的上市给难治性SHPT患者带来了希望，它几乎能达到甲状旁腺切除术的疗效，因此也被称为“药物性甲状旁腺切除”。此类药物主要增加甲状旁腺细胞膜上的钙敏感受体的敏感性，达到模拟高血钙的环境来欺骗甲状旁腺细胞的钙敏感受体发出减少血清PTH分泌的信号，同时也会降低血钙浓度，临床上多需与非选择性活性维生素D联合治疗。Fukagawa等［7］报告称48％的血iPTH在～ng/L患者和20％的血iPTH大于ng/L患者在应用西那卡塞后，iPTH降至了ng/L以下。Block［8］报道，血iPTH大于ng/L的患者中有30％在应用西那卡塞后iPTH明显下降，而且下降幅度和速度均大于血iPTHng/L以下的患者。由此可见西那卡塞对血iPTH大于ng/L的SHPT患者有明显疗效，原先需要甲状旁腺切除术的血iPTH大于ng/L的患者也有三分之一以上明显有效。但是影像学研究发现其对甲状旁腺组织的体积并无明显缩小的作用。目前已经有研究显示，西那卡塞的应用可以替代多数需要甲状旁腺手术治疗的患者。ECH0研究显示，此药更适合应用于甲状旁腺切除后的持续性SHPT和SHPT复发时，可以有效缓解SHPT症状，降低血钙磷乘积及iPTH等生化指标［9］。

西那卡塞的出现使很多患者免除了甲状旁腺切除手术风险，但最近一项来自英国的研究提出对于晚期SHPT的治疗，外科手术的效果要优于西那卡塞的治疗，特别是在控制PTH和碱性磷酸酶水平这两方面［10］。另一项德国的研究表明手术治疗在疗效费用比上要优于西那卡塞，应用西那卡塞9个月或者帕立骨化醇12个月后，药物治疗费用就超过了手术治疗费用［11］。

二、手术治疗

美国肾脏病基金会改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南及日本透析医学会指南均推荐甲状旁腺切除术作为药物治疗无效的SHPT治疗手段，其目的是预防患者骨病、骨骼畸形和心血管钙化等并发症，改善预后［2-3］。在病理上甲状旁腺细胞增生的变化是由弥漫性增生，逐渐发展到结节性增生，最后到腺瘤；弥漫性增生由多克隆细胞增生所致，生长速度慢，药物治疗有效。随着病程的进展，甲状旁腺细胞上的钙敏感受体和维生素D受体表达减少，促使甲状旁腺呈结节状增生和腺瘤样改变。当甲状旁腺细胞发展为类肿瘤样单克隆细胞增生时，已不受各种反馈调节，多具有自主分泌PTH功能，对活性维生素D药物治疗产生抵抗，这一阶段即为难治性SHPT，通常需要手术切除。

甲状旁腺切除术（parathyroidectomy,PTX）不仅可以迅速降低血清PTH水平，而且可以快速缓解骨骼、关节疼痛及皮肤瘙痒等症状。患者术后长期随访证实PTX术有助于改善营养不良、失眠、抑郁、贫血等，是目前国内公认的治疗方式。此外如上文所述，手术治疗在疗效/费用上要优于药物治疗，对于我国广大经济欠发达地区患者尤其适用PTX治疗。

1.甲状旁腺切除术指征：多数文献推荐内科治疗无效的高钙血症和（或）高磷血症，同时血清iPTH大于ng/L时应该手术切除甲状旁腺。若患者出现钙化防御，血清iPTH大于ng/L也应该手术治疗。医院结合PTX治疗SHPT的临床经验，修订手术指征为：（1）SHPT患者血清iPTH持续大于ng/L(持续指二次以上化验结果)，若合并严重的临床症状，如骨骼畸形、骨折及尿毒症小动脉病等，应该尽快手术以制止骨病快速发展带来的恶性后果：（2）药物治疗无效的持续性高血钙和（或）高血磷；（3）以往对活性维生素D类药物治疗抵抗；（4）颈部高频彩色超声显示至少1个甲状旁腺增大，直径大于1cm。并且有丰富的血流；（5）肝功能及凝血指标正常［1-2］。

2.甲状旁腺切除术术前定位：CT和MRI在甲状旁腺直径大于1cm者才能显示，并不常用于SHPT的定位诊断，高频彩超和99Tcm-MIBI双时相显像是SHPT术前影像学定位诊断的主要方法。高频彩超可用来估计甲状旁腺的体积、大小和位置，加之甲状旁腺属于颈部小器官，操作简便、易行，是诊断甲状旁腺疾病的首选方法。99Tcm-MIBI双时相显像属功能显像，目的是进一步证实超声诊断，只有功能亢进的甲状旁腺组织才会显影，初始相影像表现为甲状腺及甲状旁腺组织同时的放射性异常浓聚；由于正常甲状腺组织中MIBI的消除比功能亢进的甲状旁腺快，因此在延迟相功能亢进的甲状旁腺仍表现为放射性浓聚，并且延迟显像中患者甲状旁腺对MIBI的摄取与其体积和iPTH水平正相关。

术前影像学定位检查还可以发现异位的甲状旁腺，尤其对再次进行PTX的病人意义更大。研究发现通过高频彩超和99Tcm-MIBI双时相显像对所有甲状旁腺腺体进行定位诊断是非常困难的，因为甲状旁腺增生是一个非同步和非对称的发生发展过程，而高频彩超和99Tcm-MIBI双时相显像难以发现处于正常状态的甲状旁腺和轻度增生的甲状旁腺腺体，只有当甲状旁腺增生发展到重量超过mg、直径约5mm以上才容易被发现。二种影像学检查联合应用可检测到64.6%甲状旁腺，较单用高频彩超定位诊断的51.2%和单用99Tcm-MIBI双时相显像的53.5%的准确率均明显提高，而且二者对下极甲状旁腺的检出率更高［1-3］。

3.甲状旁腺切除术方式：（1）甲状旁腺全切除术:SHPT患者术后复发或持续性SHPT现象的高发促使一些外科医生选择甲状旁腺全切除不移植术(totalPTXwithoutautotransplantation，TPTX),即将术中发现的所有甲状旁腺及可疑甲状旁腺全部切除，不做移植。这种术式仅限于SHPT患者，不主张用于原发性甲状旁腺功能亢进患者。Shih等［14］的一项前瞻性研究显示TPTX有更低的复发率，手术时间短，手术损伤少，术后并发症也少，住院日更短，因此认为TPTX是SHPT患者最合适的手术方式。但此种手术术后容易发生顽固性低钙血症，需要长时间的补充钙剂和骨化三醇，也有低转运骨病的风险。（2）甲状旁腺次全切除术：手术方式为：两侧颈区探查后，选择最小的甲状旁腺保留30～60mg，其余增大的甲状旁腺全部切除。此术式术后低钙的发生率低，因此到目前为止，仍有医生坚持采用甲状旁腺次全切除术（subtotalparathyroidectomy,sPTX）的术式。反对者认为术中往往无法准确判断欲保留部分的甲状旁腺组织有无结节增生，甲状旁腺腺体包膜的切割有可能导致增生甲状旁腺细胞播散；日后复发再次手术时损伤喉返神经及喉上神经、气管血肿压迫等并发症较多，建议淘汰sPTX式。sPTX术式的改良式称为甲状旁腺近乎全切的次全切除术（neartotalparathyroidectomy，N-tPTX)，其甲状旁腺残留量更合适，SHPT治愈率达96%［15］。（3）甲状旁腺全切加移植术:SHPT复发主要是因为残存的甲状旁腺组织,所以为了再次手术的简单易行，而产生了甲状旁腺全部切除加前臂移植术（parathyroidectomywithautotransplatation，PTX+AT）。年TPTX+AT术式正式应用于临床，是目前手术治疗难治性SHPT的常见推荐术式。方法是术中选取最小的，相对正常外观的甲状旁腺腺体或快速冰冻病理证实为弥漫性增生的组织，保存于冰冻的林格氏液或生理盐水中，待切除4枚以上甲状旁腺腺体后，将待移植腺体切成1mm×1mm×1mm的小片约30片或12～15片为一组，依次种植在患者非透析瘘管侧的前臂肌肉或胸锁乳突肌，有术者将移植处的肌肉筋膜用不可吸收手术线缝合作为再次手术的标记。前臂移植较胸锁乳突肌移植的优点是可以通过同时测量双臂的血清iPTH水平来检测移植甲状旁腺的功能，并方便再次手术切除。

Dotzenrath等［16］认为TPTX+AT既能有效缓解SHPT的症状，又能避免顽固的术后低钙血症，且复发的移植物可仅在局麻下切取，创伤小，手术简单易行，患者易于接受。一项包括40例SHPT患者的随机对照研究结果显示PTX+AT的患者治愈率高于sPTX(％与90％)，复发率较低，同时这些患者术后血清钙水平和骨矿物质密度的增加及瘙痒、肌无力的改善方面较sPTX有明显优势。

三、介入治疗

SHPT的介入治疗有两种，一种是超声引导下经皮无水酒精注射术［1-7］，另一种是超声引导下经皮射频或微波热消融术，无水酒精注射术由于术后复发率高已逐渐被淘汰，而热消融术是新近发展的一项超声介入技术，由于损伤小、降低PTH效果理想逐渐得到认可［18］。医院今年完成34例SHPT患者微波消融术，术后疗效观察发现：术后24h和1周iPTH和血钙、血磷值较术前明显下降(P0.05)。术后24h患者骨痛、瘙痒、失眠、不安腿等症状消失(22/34,64.7%)或明显改善(12/34,35.3%)，2例术前行动需轮椅的患者可下地行走。5例患者术后出现低钙症状，经对症处理后好转。1例患者发生术后一侧喉返神经损伤。

综上所述，SHPT严重影响CKD患者的生活质量，需及早干预，在CKD3期就应该定期监测血钙、血磷、血清iPTH水平，必要时予以补钙、活性维生素D或降磷治疗［19］。对于难治性SHPT往往需要西那卡塞或甲状旁腺切除手术治疗，外科手术的效果和费用要优于西那卡塞治疗，特别是在控制甲状旁腺激素和碱性磷酸酶方面。手术前高频彩超甲状旁腺定位可以提高PTX的成功率，医院经验选择合适的PTX术式，甲状旁腺全切加移植是目前最常用的术式。对于不耐受PTX术和需要再次PTX的患者可以选用超声介入治疗。

参考文献（略）

张凌.继发性甲状旁腺功能亢进的治疗策略［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(3)：-.

转载请注明：http://www.wqwuh.com/jzpxnzyf/1190.html