普通内科焦洋

说到淋巴增殖性疾病,其实很多自身免疫性疾病也会出现淋巴细胞增殖、活化,或者一些脏器组织浸润,如干燥综合征,就是一个很突出的b细胞活化、增殖为主的疾病自身免疫性疾病的免疫球蛋白升高,通常以igg或igm型升高为主;自身免疫性疾病的良性增殖也可能出现m蛋白,但多数是igg和igm该病例出现iga型m蛋白,我还是考虑血液方面的问题因此,虽然患者现在还不能诊断血液系统恶性肿瘤,但我倾向于认为是血液系统增殖性疾病,而不是免疫病增殖性疾病

血液病及肿瘤相关检查:血清蛋白电泳m蛋白0.7%↑,血免疫固定电泳igaλ(+)血轻链κ9.05 甲状旁腺激素低怎么办g/l,λ9.46 g/l↑;24h尿轻链、尿免疫固定电泳(-);尿β2微球蛋白0. 356 mg/l↑;铁四项检测示血清铁6.05 μmol/l↑,总铁结合力44. 75 μmol/l↓,转铁蛋白饱和度13.52%↓,血清铁蛋白251 ng/ml;叶酸2.4ng/ml,维生素b12(-);骨髓涂片示红系晚幼红比例稍高,血小板略少;骨髓活检示骨髓组织中造血组织明显减少,刚果红染色(-);腹壁脂肪活检刚果红染色(-);肺癌筛查、ca系列、甲胎蛋白、前列腺特异性抗原基本正常

血液内科段明辉

本患者为中青年男性,起病隐匿,病初有乏力、盗汗表现,伴相对明显的多饮、多尿外院查血糖和糖化血红蛋白升高,c肽分泌水平低,有血三系轻度降低,炎性指标升高明显外院曾查抗核抗体可疑阳性,抗干燥甲状旁腺素功能综合征抗原抗体阳性肌电图提示神经源性损害腹部ct主要提示脾大2006年至2007年曾间断出现4次高热,每次持续约半个月时间,抗结核治疗效果不理想2008年曾发现左侧睾丸肿大,诊断为鞘膜积液,予三联抗结核治疗无明显疗效入院时,患者一般情况很好,双侧颈部及锁骨上有一些很小而软的淋巴结,在肋中线肋下三指处可以触及肿大的脾脏左侧小腿伸侧有一些不是很特异的色素

内分泌科冯凯

综上,诊断方面,我认为糖尿病是独立存在的而全血细胞减少、脾大和单克隆免疫球蛋白增多,可以从同一个方面考虑poems、淀粉样变、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of underterminedsignificance, mg甲状旁腺来源us),都是淋巴增殖性疾病中的一大类,需要重点考虑

患者血糖升高比较突然,从一元论角度,什么疾病可同时导致患者高血糖和炎性指标明显升高?感染性疾病方面,筛查了常见的病毒感染,结果均阴性t细胞亚群未提示cd8+t细胞异常激活患者曾在外院怀疑为结核感染,但入院后查结核感染t细胞斑点试验仅轻度阳性,临床表现也不提示活动性结核感染结缔组织病方面,患者有睾丸鞘膜积液及神经源性损害,外院曾发现抗核抗体可疑阳性,抗干燥综合征抗原抗体阳性,然患者入院后未接受任何激素治疗,复查抗体、igg4及肌电图均为阴性结缔组织病引起的血糖升高、炎性指标升高基本可以排除肿瘤方面,查体发现一些小的浅表淋巴结,骨扫描提示一些不是很有意义甲状旁腺增生性疾病外科治疗的信号增高区,腹部ct提示腹膜后淋巴结肿大、胰尾肥大,以及脾脏增大;但是不太支持的是,患者一般情况很好,且病程偏长我们曾怀疑过胰高血糖素瘤,但生长抑素显像阴性,不支持诊断

左颌下、左锁骨上及右颈可触及多枚米粒大小淋巴结,质软,活动好;心肺查体无阳性发现;腹平软,无压痛,肝肋下未触及,脾肋下三指;左小腿外侧可见片状皮肤色素沉着

首先从内分泌学角度总结该患者的糖尿病特点这是一个中年男性,起病比较急,起病前有感染先兆,起病时糖尿病症状非常典型,酮症倾向不是很明显谷氨酸脱羧酶抗体测定轻度升高,c肽和胰岛素释放试验证明患者基础胰岛素和c肽水平偏低,但从整个曲线看,反应很不错此外,患者姐姐有2型糖尿病

家族史

其他甲状旁腺损伤:眼底检查2次(-),肌电图(-)

复查血、尿蛋白电泳及免疫固定电泳,仍提示有m蛋白存在,但患者拒绝进一步有创及pet-ct检查,出院随诊

内分泌学检查:糖化血红蛋白9.7% ↑,尿白蛋白排出率12.5 μg/min↑;2 h口服葡萄糖耐量试验+胰岛素+c肽释放试验示基础胰岛素、c肽偏低,增长尚可;肾上腺皮质激素72.7pg/ml↑,血皮质醇、24h尿游离皮质醇、性激素、甲功、甲状旁腺素(-);胰高血糖素(-)

转归

父亲38岁死于脑出血,一姐姐患2型糖尿病

:中国医学科学院北京协和医学院北京协和 乐侷(内科)焦洋 曾学军(普通内科)

患者2011年10月“上感”后出现乏力,3个月内体重下降5 kg2011年12月底出现多饮、多尿 2012年2月就诊于当地,查血常规示白细胞3.29×109 /l,血红蛋白 92 甲状旁腺功能亢进是甲亢吗g/l,血小板 97×109 /l;空腹血糖21.3 mmol/l,餐后2h血糖22 mmol/l,糖化血红蛋白10.9%,尿微量白蛋白30.8mg/l;c肽释放试验示空腹血清c肽0.98 ng/ml,2h血清c肽1.94 ng/ml ;血沉126 mm/h,c反应蛋白 116.5 mg/l腹部ct示脂肪肝,脾大,左侧睾丸鞘膜积液肌电图示神经源性损坏(未见报告)予胰岛素后血糖控制良好自起病以来食欲稍差,体重下降7 kg

患者有明确的糖尿病,临床上存在一定程度的胰岛素依赖,谷氨酸脱羧酶抗体阳性,c肽释放水平在正常低值,似可诊断为成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latentautoimmune diabetes in adult, lada)但lada能否解释患者如此明显的炎甲状旁腺素检测方法症状况,为此我们也在质疑患者的病情是否可以用一元论解释是否自身免疫性糖尿病是一个问题,而血沉增快是另一个潜在的问题

病例摘要

从全身炎症反应看,1型糖尿病作为最典型的自身免疫性糖尿病类型,并不会引起明显的炎症反应而lada并没有1型糖尿病这样强烈的自身免疫倾向因此不论是lada还是1型糖尿病,都不应该存在明显的炎性指标升高至于是否有感染诱因引起机体出现炎症反应,则不能除外这一可能性,但一旦出现典型的糖尿病病症,且诱因完全控制之后,其炎症指标不会特别明显

风湿免疫科张文

大查房时患者状况(2012年4月18日)

感染相关检查:a抗原24斑点形成细胞数(spot-formingcell,sfc),b抗原 28 sfc↑(正常值0~2sfc);布氏杆菌甲状旁腺瘤的症状试验、肥达外斐试验、结核抗体(-);巨细胞病毒-pp65、乙型肝炎病毒(ebv)-dna (-);t细胞亚群检测示b细胞核nk细胞计数稍低,cd4+t细胞比例升高,cd8+t细胞比例及计数明显降低,无异常激活

自身抗体检测:抗核抗体(ana)19项(-);抗β2糖蛋白1抗体(-),抗心磷脂(acl)抗体(-);抗中性粒细胞胞质抗体(anca)(-)

我同意冯凯大夫的意见,患者糖尿病诊断是肯定的我个人倾向于二元论从血液科角度讲,血细胞减少是轻度m蛋白虽然只有一次化验结果,但患者iga水平已经升高,所以可信度还是比较高的但尿免疫固定电泳阴性,这是不太让人放心的地方,究竟是单克隆蛋白还是多克隆蛋白,还需要复查1次ct提示脾大,但追问病史,患者至少在 2007年就知道自血清甲状旁腺激素己脾大所以脾大和糖尿病不是一回事至于全血细胞减少,我很关心其2007年以后的血常规结果,遗憾的是患者不能提供,也就无法明确血三系降低是否为脾亢所致此外,患者存在腹膜后多发淋巴结肿大,这很可疑肌电图检查结果不支持poems诊断,未见到神经源性损害感染目前没有证据,包括2006~2007年发烧和结核诊断,其实都不明确骨髓中没见到明显异常细胞,刚果红染色阴性,骨髓浆细胞数量也不足,所以淀粉样变或多发性骨髓瘤的证据不多骨髓涂片增生“尚可”,而骨髓活检中造血组织明显减少,这可能与取材有关系,为此也许还需重复骨髓活检血液学检查主要发现就是m蛋白

讨论

诊治经过

普通内科焦洋

从poems综合征的病理生理特征,可以推测糖尿病比较轻,2/3表现尿毒症全段甲状旁腺为空腹血糖受损,仅1/3患者有典型糖尿病表现而这1/3典型糖尿病患者中大部分可以采用口服药物治疗,甚至可以通过生活方式;只有部分患者需要用胰岛素治疗本例患者尚不能诊断poems,但是否会随着病情发展,poems的表现逐渐典型起来,糖尿病也更为典型,目前判断不太可能因为患者从起病开始就是非常典型的糖尿病过程,而不是继发性糖尿病特征

至于淀粉样变,诊断依赖于病理若m蛋白得到确认,克隆性浆细胞病则毋庸置疑但是患者确实没有心、肾脏器的变化,骨髓和皮肤刚果红染色又都是阴性虽然文献报道,皮肤病理在系统性淀粉样变患者应该100%阳性,我想这个100%,是因为统计病例有限因此,即使腹壁脂肪活检阴性,淀粉样变也不能排除,然而该患者腹膜后甲状旁腺腺瘤治疗方法和脾脏病变还是个未知数

查房后诊断

消化内科伍东升

入院后继续予胰岛素控制血糖,同时完善检查血常规示白细胞3.16×109/l↓,中性粒细胞60.8%,血红蛋白103g/l ↓,血小板81×109 /l ↓,网织红细胞0.87%;肝肾功能、胰功能、凝血(-);尿常规+沉渣(-);便常规、潜血、苏丹皿染色(-)血沉77mm/h ↑,c反应蛋白60m/l↑;1/定量示 iga 6.6 u/ml ↑,igg、igm (-);总补体66. 6 u/ml ↑, c3、c4 (-), igg4 (-)

该病例虽然病情较轻,但讨论起来还是很有意思的我个人比较同意段明辉大夫的意见,是一个淋巴增殖性疾病患者间断发烧,腹后多发淋巴结肿大,脾大较明显,当然脾大的时间比较长了,到底是不是淋巴增殖性疾病的一个表现,不好甲状旁腺分泌什么激素肯定也不好否定但根据放射科大夫的提示,我认为患者脾大,应该是淋巴增殖性疾病的一个方面另外该患者还有一个突出的问题是,已经出现单克隆免疫球蛋白升高,而且是igaκ型增高

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首先,激素的目的是什么?我们不会用激素降体温,也不会用激素降指标,而是针对某个病,针对性地治疗现在诊断还是一个未知数,不能归到结缔组织病,或poems,或淋巴增殖性疾病中的任何一个患者一般状况非常好,现在给予激素治疗,可能给疾病诊断甲状旁腺透明带来干扰,还有可能带来不良反应因此我认为,目前不考虑加用激素,而应以随访为主,等待患者病情充分地显露

综上,诊断上首先支持lada,其次不除外2型糖尿病;poems与糖尿病的关系极不明确;目前还需要胰岛素治疗

放射科郑福玲

患者,男,46岁,因“消瘦、乏力5个月,多饮、多尿2个月”于2012年3月23日入住本院

我曾统计过m蛋白存在时的病种分布,绝大多数还是淋巴系统恶性疾病;良性疾病,如结缔组织病,也可能存在m蛋白但我们总是说,自身免疫性疾病再发展就是克隆性血液病所以,如果在结缔组织病患者中发现单克隆m蛋白,是不是已经在向克隆性血液病方向发展,需要特别关注如果有m蛋白存在,要警惕淋巴增殖性疾病该病例脾大,腹膜后多发淋巴结肿大甲状旁腺激素偏低怎么办,还有全血细胞减少,而骨髓检查明显不符合脾功能亢进为此,对淋巴增殖性疾病,要保留足警惕性

关键词:

在筛查过程中,发现m蛋白阳性,曾考虑是否存在浆细胞病但患者肝、肾、心脏功能未见异常,也没有明确的外周神经病变完善骨穿、骨髓活检及腹壁脂肪活检,刚果红染色均为阴性,淀粉样变可能性小poems综合征是比较罕见的浆细胞病,按照诊断标准,患者存在m蛋白、脾大,自觉近年来肤色变黑但不支持点是,肌电图未发现神经源性病变,m蛋白量不是很高,内分泌学检测除血糖及促肾上腺皮质激素升高外,其他比较特异的内分泌学改变,如性腺激素等均无明显异常按照诊断标准,患者未能满足最主要的两条标准,即m蛋白和周围神经病变但患者是否存在甲状旁腺素片段早期poems综合征,还需要血液科进一步分析

从内分泌角度,我认为该患者目前采用胰岛素治疗是必须的因为患者有贫血、炎症状态,负氮平衡比较明显,所以暂时需要胰岛素治疗至于将来是否一直需要胰岛素治疗,可以随诊观察决定

患者无明显不适,胰岛素控制血糖满意,查体基本同入院

从诊断上看,该患者不像1型糖尿病,因其起病时无明显酮症,有2型糖尿病家族史;至于早期炎症,推测是其起病的诱因,并不代表与自身免疫有直接关系诊断上还是考虑lada可能性大患者有2型糖尿病家族史,是不是也具有2型糖尿病的特征,将来是否能诊断为2型糖尿病,现在不好说,建议继续随诊观察自身免疫性糖尿病抗体指标

若按1型、2型糖尿病分,lada实际上应该算1.5型糖尿什么叫甲状旁腺瘤病因为一方面,lada是隐匿、缓慢起病,并有一定的自身免疫倾向,包括β细胞功能下降,谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体阳性,这些是1型糖尿病的特点;另一方面,lada酮症不明显,β细胞功能衰竭速度比较慢,炎性指标,尤其是抗体滴度不高,这些是2型糖尿病的特点

(来源:协和医学杂志2013年10月第4卷第4期)

治疗方面,我也同意段明辉大夫的意见给患者一点治疗,表面上指标降下来了,其实是掩盖了病情患者目前一般状况很好,可以随诊,包括腹膜后淋巴结、单克隆的免疫球蛋白当然如果能找到一些活检部位,是最好的办法

希望这次查房各位老师帮助明确3个问题:(1)早期poems是否能够诊断;(2) lada是否可以解释患者炎性指标升高;(3)有无进一甲状旁腺激素低步获取病理学检查的指征,以明确诊断

至于mgus,则临床上不应该有其他一些表现,且目前认为绝大多数mgus都是极早期骨髓瘤的一个过程,此病例诊断mgus要非常慎重

另外,该病例曾考虑过poems综合征poems 是上世纪80年代命名的疾病,但由于国际上这类疾病患者十分罕见,有关其内分泌表现,很难形成大宗的观察2007年美国梅奥诊所(mayo clinic)有一篇就目前来说最大宗的poems临床报道该研究从1960年开始搜集病例,直至2006年,共搜集了170例poems患者,但遗憾的是只有2000年后的64例患者有内分泌方面的资料,其中54例(90% )有内分泌病变内分泌病变中最突出、最典型的是性腺异常,发病率占80% ;甲状腺改变达60%,常见为甲状腺功能减退,而且是原甲状旁腺减退症治疗方法发性甲状腺功能减退

本例患者从poems最主要的两个内分泌病变看,均不存在;但其存在一个相对较少的内分泌异常,即糖尿病poems的病因尚不太清楚,目前认为是炎症因子不平衡和血管内皮生长因子过度分泌所致内分泌腺,包括胰腺周围都是密集的血管分布网,如果患者的血管内皮生长因子分泌紊乱,其血管构建就会形成紊乱梅奥诊所的报道也提到,有几例患者做了病理学检查,包括甲状腺和胰腺,但没有任何m蛋白沉积的证据梅奥诊所临床研究认为,可能是血管结构紊乱及炎症介质功能不平衡,而造成了激素释放障碍由此似乎可以解释患者病理检查未看到淀粉样物质沉积,也不像糖尿病患者那样,有自身抗体的破坏

感染科周宝桐大夫也会诊过本患者患者在2006年中医治疗甲状旁腺和2007年出现过反复发热,而且这次发热病初之时似乎有一个上感表现,但至目前所筛查的一些慢性感染指标,包括布氏杆菌病、伤寒、t细胞亚群,均未发现直接的感染证据患者炎性指标比较高,想请教血液内科段明辉大夫,这种情况下应用小剂量激素是否有指征?

从ct上看,患者胰腺稍微饱满,不能称为肥大,胰周间隙也比较清晰,igg4也不高,因此没有自身免疫性胰腺炎的表现但是腹膜后及胰周有多发小淋巴结患者2006年开始间断发烧,有皮疹,近期有血糖升高,可以考虑做一个诊断性超声内镜,看看有没有胰腺内分泌肿瘤,但患者没有做穿刺的明确指征另外,患者2006年和2007年反复发烧,脾大或许与当时发烧有关系患者当时可能有一些少见的感染,如支原体、立克次体感染等甲状旁腺素偏高,以及一些少见的地方性感染脾大究竟是血液增殖性疾病,还是其他问题,目前并不明确至于poems,大家都觉得证据不足在这种情况下,时间是检验问题的最好方法,可以继续观察,也可以试着吃1到2周复方新诺明或红霉素类药物,随诊炎性指标变化

血液内科段明辉

现病史

淋巴细胞增殖性疾病

影像学检查:超声心动图示主动脉根部增宽,左心室射血分数59%骨扫描示右侧第7后肋、左股骨中段、左胫骨中段放射性浓集x线片示头颅、肋骨、骨盆、股骨、胫骨(-)生长抑素显像(-)胸部增强ct示双肺胸膜下间质性改变,纵隔及双侧腋下小淋巴结腹盆增强ct+胰腺薄扫示胰腺体尾部肥大,脾大,门脉期强化不均,肝门区、脾门区、腹膜后、腹股沟多发淋巴结,精囊腺高密度小结节甲状旁腺切除,前列腺外周带密度减低腹部mri示脾脏增大,脾内可疑裂隙状异常信号;脾门区散在小结节影,不除外淋巴结;胰尾稍饱满;腹膜后多发淋巴结,部分增大

poems是一个综合征,从发病机制看,目前已越来越接近该病的本质;从本质讲,它是一个单克隆性的浆细胞恶性病的远端效应,类似于副肿瘤综合征其临床表现,并不是轻链作用的直接后果,而是一些复杂的克隆性浆细胞分泌细胞因子作用的后果,其中最重要的是血管内皮生长因子水平升高所谓综合征,将来可能会归为一个特殊的克隆性浆细胞病根据发病机制,poems真正的强制标准只有一个,就是单克隆浆细胞增殖多发性神经病变,现在还列为强制标准,将来则未必是强制标准我们曾发现部分患者,有m甲状旁腺腺瘤治疗方法蛋白和血管内皮生长因子水平升高,但没有出现多发性神经病变;还有一些患者,克隆性浆细胞病很隐匿,无法通过血清测定方法检测到,但是已出现多发性神经病变,且在病程后期可能出现越来越明显的克隆性浆细胞病,就像焦洋大夫提到的:早期poems但该患者已出现m蛋白,所以按照绝对强制标准,应该就是单克隆浆细胞增殖至于多发性神经病变,根据文献及我们的经验,对部分患者不一定是必须的标准poems有另外一个重要的特点,那就是水负荷失衡,这代表血管内皮生长因子一系列远端效应因子产生了,其中在临床上最常见到的是视乳头水肿但此例患者进行了2次眼科检查,都没有发现视乳头水肿从这方面看,关于poems,我同意冯凯大夫的意见,即甲状旁腺激素的功能使有所谓不伴有多发性神经病变的克隆性浆细胞病的存在,但该病例尚远远不够诊断,目前不考虑poems综合征

患者肋骨相、骨盆相、左侧股骨相、胫腓骨相、颅骨相未见明确骨质破坏胸部ct主要表现为双下肺靠近胸膜间质性改变,以小索条影和磨玻璃影为主腹部ct平扫见胰腺形态稍饱满,因内有血管影重叠,所以增大不明显脾增大比较明显,门脉期见脾不均匀强化腹部mri可见压脂t2相和t1相脾脏低信号结节样改变此外可以看到腹膜后、腔静脉后方肿大淋巴结综合起来,影像学无明显特异性改变,以脾大和脾脏弥漫病变为主脾大是影像学最常见的征象之一,所致原因很多结合临床,考虑脾脏浸润性病变可能性大,需考虑淀粉样变性因为在淀粉样变中,纤维素沉甲状旁腺功能减退甲状旁腺功能积会在mri上表现为异常低信号但确诊缺乏特异性改变支持,影像结果仅供参考

2005年出现左小腿外侧灰色粗糙皮疹,伴瘙痒、脱屑,2007年在解放军总诊断为“淤阻性皮炎”,外敷药后缓解,遗留色素沉着否认糖尿病史,规律体检血糖正常,末次体检2011年9月2006年4月出现发热,最高39~40°c,伴卡他症状、干咳当地予抗生素治疗1周后体温正常此后每2~3个月出现发热,最高38℃,多有受凉、劳累诱因,伴或不伴上呼吸道症状每次持续半个月左右自行降至正常2008年1月至4月于当地予四联抗结核治疗4个月,期间仍有间断发热考虑结核诊断不明确,停用抗结核治疗此后未再发热2008年发现左侧腹股沟疼痛,睾丸肿大,当地予三联抗痨治疗半年,疼痛缓解,但仍有睾丸肿大

成人隐匿性自身免疫性糖尿病

入院查甲状旁腺切除体

淋巴细胞增殖性疾病可能性大,成人隐匿性自身免疫性糖尿病可能性

综上,关于诊断,poems和mgus都不考虑;淀粉样变需要依靠病理资料;而淋巴增殖性疾病,需要非常警惕下一步,第一是m蛋白确认,需要进一步确认血游离轻链是否为异常比例;另外,患者附睾在2007年就出现了问题,是否需要考虑外科处理;脾脏比较大,对于腹膜后淋巴结、脾脏、甚至肝脏的活检,是否有可能如果确认m蛋白存在,且患者同意,需要进一步做活检如果患者经济条件允许,正电子发射计算机断层显像(pet-ct)检查有意义,可以指导下一步活检部位若患者难下决心做进一步检查,起码需要定期随诊,因为其随时可能出现一些非常明显的线索,指向血液系统疾病

既往史及个人史甲状旁腺切除术

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