指南共识l甲状旁腺癌诊治的专
甲状旁腺癌诊治的专家共识
医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会
医院学会罕见病分会
文章来源：中华内分泌代谢杂志,,35(5):-
摘要和共识要点
甲状旁腺癌是罕见的内分泌恶性肿瘤，诊断和治疗困难。难以控制的高钙血症是预后差和死亡的主要原因。需要内分泌科、外科、影像学科、病理科多学科团队共同制定本病的治疗方案。在充分复习国内外文献，并结合临床实践经验的基础上，国内相关领域专家就甲状旁腺癌的诊治达成若干共识。
甲状旁腺癌(parathyroidcarcinoma)是罕见的内分泌恶性肿瘤，不仅临床表现多样、而且常有远处转移，需要多次手术。第1次手术时完整切除病灶是提高生存率的核心外部因素，但该疾病在病理上很难与良性病灶鉴别。因此，提高临床医生识别和诊治甲状旁腺癌的水平极其重要。
为规范我国甲状旁腺癌的管理，医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会、医院学会罕见病分会，组织全国内分泌科、普通外科、影像学、病理学专家，结合国内外文献和临床经验，共同讨论制定诊治甲状旁腺癌专家共识，并通过建立全国性甲状旁腺癌登记注册系统，开展队列和随访研究，提高我国的甲状旁腺癌诊治水平。
共识要点
对于有明显高血钙和高PTH血症，伴或不伴颈部3cm以上肿块和严重骨骼和(或)肾脏受累的PHPT患者，需警惕甲状旁腺癌的可能性。
对于疑似甲状旁腺癌的患者，应组织包括内分泌科、外科、影像学科和病理科在内的多学科团队进行讨论，确定处理方案，在采取内科措施降低血钙的同时，转诊给有经验的诊治中心处理。
不推荐对疑似甲状旁腺癌的原发病灶在初次手术前进行穿刺检查。
对甲状旁腺癌的首次手术应完整切除病灶，并同时切除同侧甲状腺腺叶，以降低复发率和死亡率。
对于术后才诊断的甲状旁腺癌，建议尽快再次手术。对于复发的甲状旁腺癌患者，再次手术前，需进行多种影像学检查，以确定病灶部位。
甲状旁腺癌容易复发，患者往往需要多次手术，需终生随访。
甲状旁腺癌患者的死亡主要由高血钙及其并发症造成。对复发或转移性病灶，可通过手术或介入等多种手段，减轻肿瘤负荷。
通过国家罕见病注册登记平台，建立中国甲状旁腺癌患者数据库，开展队列研究。
续前链接：
指南共识l甲状旁腺癌诊治的专家共识（中）01-流行病学和发病机制（注解版）**
指南共识l甲状旁腺癌诊治的专家共识（中）03-甲状旁腺癌的病理（注解版）**
第四部分治疗
六、外科治疗
绝大多数研究认为，外科手术整块根治性切除肿瘤病灶是影响甲状旁腺癌预后的关键因素。首次手术尤为重要，宜尽早进行。对甲状旁腺癌的首次手术应该行甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶包括峡部整块切除的根治术[23,31,40,41]；如果肿瘤与周边软组织，如带状肌、食管肌层粘连，也需尽可能广泛地切除；如果喉返神经受到侵犯也需一并切除，并清扫同侧中央组淋巴结。操作的关键是避免肿瘤包膜破损，以免种植转移。
一般不推荐预防性颈外侧淋巴清扫，因为并不延长生存期，且可能增加并发症发生率，但如果术前证实有颈侧方淋巴结转移，则需行治疗性清扫。而手术方式选择的最大困难在于甲状旁腺癌术中冰冻病理诊断准确率低，除非发现明显的包膜、血管侵犯或区域淋巴结转移，一般很少术中冰冻直接报告甲状旁腺癌。在没有明确病理学依据时，外科医生对可能导致明显功能障碍的广泛而激进的切除心存顾虑。
术中肉眼观察，甲状旁腺癌可呈分叶状，形态不规则，常被厚实的灰白色纤维包裹和分隔，致其呈黄白色而质硬，切面有钙化和囊性变，与甲状腺或周围肌肉等软组织致密粘连，可侵犯喉返神经。这些特点与良性甲状旁腺腺瘤迥然不同，后者多为椭圆或水滴状、色棕红、包膜完整、质地柔软而均一、与周围组织界限分明。
CK8：（手术方法）
手术是甲状旁腺一线治疗
术前已经考虑到甲状旁腺癌可能、术中识别甲状旁腺癌以及手术医生的经验对手术方法选择非常重要；
标准方法是根治性手术；术中避免任何包膜破裂和肿瘤细胞溢出；
后返神经尽量保留，但明确被侵犯时，可能需要牺牲；
术中冰冻病理指导手术的价值有限
术中PTH监测对于判断是否切除了病灶，尤其是良性病变有积极意义，但这在甲状旁腺癌中的意义可能较弱。虽然病灶切除后PTH水平下降至正常水平，获得根治性切除的可能较大，但仍然有术后很快复发的病例报道[42]。如果术中PTH水平仍升高，则可能残存颈部病灶，或身体其他部位有未被发现的转移灶。然而，无目标、无引导的盲目探查并无益于改善结局，反而可增加并发症发生风险。
当术中大体观察及冰冻报告均提示良性，仅行病变腺体摘除，而术后石蜡病理确诊甲状旁腺癌时，宜按甲状旁腺癌及时补充手术。国内经验显示，术后1个月补做手术(同侧甲状腺腺叶切除伴或不伴同侧中央区淋巴结清扫)，其预后明显好于那些未补做手术的甲状旁腺癌患者[23]。对于不典型甲状旁腺腺瘤患者，有报道其5年总体生存率和无复发生存率都超过90%，好于甲状旁腺癌[43]。但由于缺乏长期随访结果，仍然建议对此类患者持续随访，一旦复发，则按甲状旁腺癌再次手术。
对甲状旁腺癌，即使术后PTH及血钙都恢复正常甚至低于正常，也不保证治愈；即使进行了根治性切除，甲状旁腺癌的复发率仍高，5年复发率33%～82%[44,45]，复发最常发生于术后2～3年。国内资料显示，91.7%的患者于术后4年内复发，中位数复发时间为24个月[23]。一旦复发，几乎不再可能手术根治，但肿瘤减负荷后，可帮助缓解高钙血症，延长生存时间，改善生活质量。有研究显示，相对彻底地切除复发和转移病灶可使血钙维持正常数月至数年不等[21]。因此，对药物难以控制的甲状旁腺癌复发患者，以改善生活质量为目的的姑息性切除肿瘤病灶仍有积极意义。
再次手术前应行多种影像学检查，包括颈部B超、MIBI、增强CT、MRI和PET/CT，以明确病灶部位。
对于可切除的颈部复发病灶可再次行相关组织及区域淋巴结的广泛切除。由于甲状旁腺癌容易直接蔓延和局部播撒，颈部复发病灶可散落于切口旁、颈阔肌下、颈前肌群中、对侧甲状腺腺叶上，有对侧中央区及颈外侧区淋巴结转移，并侵犯喉、气管、食管等重要结构，因此，再次手术前需权衡对患者的风险及收益。颈部再次手术的并发症发生率高[46]，而且在再次手术中需切除喉返神经的几率高于首次手术。如有纵膈淋巴结或局限的肺转移，仍应考虑手术。对相对孤立的肺、肝或骨的转移病灶，可行肿瘤摘除、消融、灭活等减负荷处理。虽然大多数患者在切除复发病灶后高血钙得到缓解，但很难获得治愈，因为再次复发几乎不可避免，很多患者需要多次手术，且每次术后再复发的间隔不断缩短。
CK9：（手术效果和复发）
在能进行快速PTH检测的中心进行手术可能有价值，因术中PTH可能有意义，但PTH降至正常不能排除复发的几率。
手术成功后通常会出现严重的低钙血症和低磷血症(也称为“饥饿骨综合征”)，需要充足的钙和活性维生素D治疗。
如果血钙和PTH正常，大多数临床医生会倾向于后续追踪该患者；
术中病理良性，术后为癌者，应按甲状旁腺癌补充手术；
不典型甲状旁腺腺瘤预后好于甲状旁腺癌；
血钙高且难以控制的，可能需要姑息性手术，减少病灶，降低控制血钙的难度。
甲状旁腺癌复发风险可能超过50%，复发手术更为复杂，复发间隔可能缩短，很多患者经历多次手术；
补充：对于携带CDC73种系突变并发展为甲状旁腺肿瘤的患者需要小心，但最佳手术方法尚未确定。切除时，建议进行标准的颈部探查和任何异常组织的整体切除。暂不建议在接受全甲状旁腺切除术的患者中自体移植甲状旁腺组织，因为有在异位部位引入潜在恶性组织的风险。不建议预防性全甲状旁腺切除术，因为并非所有CDC73阳性携带者都会发展成这种疾病。
七、甲状旁腺癌的内科处理
甲状旁腺癌的关键治疗方法是外科手术切除病灶，而针对患者的内科治疗可以分为三部分：(1)手术前，目的是降低和稳定血钙，为手术创造条件，当然也需要针对已有的并发症(肾脏、消化系统、骨骼等)进行治疗；(2)手术后，近期治疗目标是处理好术后骨饥饿综合征，预防严重低钙血症及其并发症的发生；远期治疗目标主要是保护骨骼，修复已有的骨骼损伤；(3)针对复发后的高钙血症进行药物治疗等。
临床上针对高钙血症的内科治疗，有两个最主要的治疗原则：(1)扩容促进尿钙排泄(生理盐水扩容，袢利尿剂利尿)；(2)使用抑制骨吸收的药物，包括降钙素、二膦酸盐、RANKL抑制剂和抑制PTH分泌的药物，如钙敏感受体调节剂。
(一)扩容，促尿钙排泄
1．生理盐水：
建议开始24～48h每日予以～ml生理盐水补液，纠正脱水，增加肾小球钙的滤过，促进尿钙排泄。对于心功能不全的患者，可尝试联合口服补充盐水。同时注意补钾，纠正低钾血症。
2．利尿：
选用袢利尿剂，例如速尿。药物作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄。噻嗪类利尿剂会减少肾脏钙的排泄，为绝对禁忌。
CK10-1扩容水化：
当严重高钙需要治疗时，首要任务是纠正几乎总是存在的细胞外容量衰竭，通常以2-4L/天的速率输注等渗盐水。对于个体患者再水化的积极程度必须根据患者的容量状况，以及加速或加重充血性心力衰竭或腹水的风险等因素来考虑。利尿剂，特别是噻嗪类，应该停用。使用速尿或其他有效的“袢”利尿剂来促进尿钙排出时，需要注意，如果在治疗过程中使用过早，可能会加剧细胞外容量的耗竭（一般应不足容量的情况下应用）。鉴于治疗高钙血症的其他高效药物的可获得性，这类药物可能最好避免使用，除非在激进的再水化后不能改善严重的高钙血症或可能导致充血性心力衰竭的情况下考虑使用。无论如何，长期使用钠盐诱导的尿钙排出而不及早引入有效的抗吸收剂是不明智的，且最终可能是徒劳的。(二)抑制骨吸收及抑制PTH分泌的药物
1．降钙素：
作用于破骨细胞的降钙素受体，抑制破骨细胞，抑制骨吸收；减少肾小管对钙的重吸收，增加尿钙排泄。根据患者血钙，可以每天3次皮下或肌肉注射～IU鲑鱼降钙素[47]。鳗鱼降钙素的一般用量是0.4～1.6U/kg，也可每天2次，每次40IU[48]。该类药起效较快，但破骨细胞上降钙素受体存在降调节现象，可出现降钙素脱逸，即多次注射后降钙作用减弱。该类药能安全地用于肾功能减退的甲状旁腺癌患者。
CK10-2降钙素
降钙素直接抑制破骨细胞功能，可与其他抗吸收药物一起使用，以更快地控制严重的高钙血症。降钙素很少能将血钙降低超过1-2mg/dl；且其功效通常最多限于几天，可能是因为药物应用后骨和肾的靶细胞中的受体下调。它的主要优点是比双膦酸盐起效更快(几个小时)，并且有可能直接增加肾钙排泄。降钙素通常耐受性良好，但可能会出现短暂的恶心、呕吐、腹部绞痛、潮红和局部皮肤反应。2．二膦酸盐：
静脉二膦酸盐(如唑来膦酸和帕米膦酸钠)是纠正高钙血症最常用的二膦酸盐制剂，尤其在出现严重高钙血症时，应尽早应用。一般起效需2～4d，达到最大效果需4～7d，并维持较长时间(多数患者能维持1周以上)，为外科手术创造条件。一般用法为：1次静脉缓慢滴注(4～24h)45～90mg帕米膦酸钠，其降低血钙的疗效根据病情严重程度，大约可维持9～30d；或唑来膦酸钠4mg输注15～30min以上，注意监测肾功能变化[47]。如血钙降低不理想，可考虑再次应用，再用药的时间一般在初次用药后7d。
静脉应用二膦酸盐对肾功能有一定要求。由于有相当一部分高钙血症的患者可能合并肾前性肾功能不全，因此，积极补液是极重要的治疗措施。在纠正肾前性因素后，应重新评估患者肾功能是否适合应用二膦酸盐。当肾小球滤过率小于60ml/min时，宜减少剂量(如30～45mg帕米膦酸钠)，注射速度更要缓慢。严重肾功能减退时，不宜使用二膦酸盐。
甲状旁腺癌患者对二膦酸盐治疗的反应不如良性患者，即用药后血钙下降不理想，或降低后短期内又快速上升。多次使用需警惕下颌骨坏死。
CK10-3双膦酸盐
静脉注射双膦酸盐可快速抑制骨吸收，目前是治疗已知或怀疑主要由破骨细胞骨吸收引起的严重高钙血症的首选药物。双膦酸盐不应用于乳碱综合征患者，因可能导致治疗后低钙血症。帕米膦酸盐和唑来膦酸盐已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗恶性高钙血症，并且是美国使用最广泛的药物，而伊班膦酸盐和氯膦酸盐也已成功应用于其他地方，且这些药物通常耐受性良好，副作用常见为输注部位可能会出现局部疼痛或肿胀、输注后1至2天的低热、短暂性淋巴细胞减少、轻度低磷血症或低镁血症。血清钙通常在24小时内下降，并在单次输注后的一周内达到最低点，此时70%至90%接受治疗的患者的钙水平可能正常。静脉注射双膦酸盐可能有肾毒性，但目前还没有临床数据来指导其在肾功能不全患者中的应用。中度肾功能不全(GFR30ml/min)患者在严重高钙血症的情况下很常见，大多数临床医生会在中度肾功能不全(GFR30ml/min)患者中采用标准剂量--但可能会给药速率降至一半或更少。对于肾功能不全更严重的患者，最好避免使用双膦酸盐，透析可能是更合适的选择。静脉注射双膦酸盐治疗反应持续时间变化很大，从1或2周到几个月不等。根据临床情况，重复治疗可能是有效的。3．拟钙剂(Cinacalcet，西那卡塞)：
通过结合钙敏感受体而降低PTH的分泌，对于无法手术、无法完全切除甲状旁腺癌病灶或术后复发的高钙血症患者，可以考虑使用[49,50]，但有部分患者会由于消化道不良反应而无法耐受。此类药物对良恶性甲状旁腺肿瘤患者能起到降低血钙的作用[47]。虽然该药可以用于慢性肾脏疾病(CKD)维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺癌的高钙血症，以及PHPT不能行甲状旁腺切除术的严重高钙血症，但目前该药国内的适应证只有CKD维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进。
4．RANKL抑制剂(Denosumab，地舒单抗/迪诺塞麦)：
为针对RANKL的单克隆抗体，能与RANK配体特异性结合，通过抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，从而抑制骨吸收，降低血钙。该药目前尚未进入中国市场。美国食品药品监督管理局已批准其用于骨质疏松症，也可用于恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是二膦酸盐抵抗的高钙血症[51,52]。地舒单抗治疗高钙血症的用法用量不同于原发性骨质疏松症。该类药平均起效时间约为9d，可维持d[51]。该类药的副作用包括恶心，皮疹，低磷血症等。由于使用此类药物对肾功能无特殊要求，将来可能成为继静脉二膦酸盐后又一控制高钙血症的药物。与二膦酸盐类似，多次长期使用需警惕下颌骨坏死的可能。
CK10-4狄诺塞麦（Denosumab）
狄诺塞麦（Denosumab）是一种针对RANKL的单克隆抗体，已被证明能有效治疗恶性肿瘤相关的高钙血症，包括对双膦酸盐类药物耐药的患者。狄诺塞麦为肾衰竭患者静脉注射双膦酸盐类药物提供了一种替代方案，但与双膦酸盐类药物一样，狄诺塞麦应用于着较小的颌骨坏死风险。典型剂量是每周皮下注射60mg，持续一个月，然后每月注射60mg。(三)骨饥饿综合征的内科治疗
针对术后骨饥饿综合征以及修复骨骼损伤的药物主要是钙剂和维生素D(包括普通维生素D及活性维生素D)。使用这类药物的前提是手术已经有效地切除了过度分泌PTH的病灶。常用的钙制剂是碳酸钙，术后骨饥饿的患者视情况不同，可能需要补充到～mg。常用的维生素D制剂是普通维生素D，使用的目标是将血清25OHD水平稳定维持在75～nmol/L(30～60ng/ml)。部分患者在一段时间内(术后3～6个月或更长)需要应用活性维生素D或其类似物，视患者的肾功能及尿钙等情况，一般剂量为每天阿法骨化醇0.5～4.0μg或骨化三醇0.25～2.0μg。对于甲状旁腺癌患者的术后补钙，一定要严密监测，尤其是术后3～6个月内，有些复发患者术后经历短时间的低钙血症后，血钙会在数月内再次升高。
总体而言，外科手术切除病灶是首选的治疗方法，由于内科药物并不能从根本上治疗甲状旁腺癌，因此主要是作为辅助和对症治疗来进行，其目的在于维持患者体内的钙磷和骨骼代谢的平衡。
CK10：（高钙血症）
可参考以往链接：学经典~威廉姆斯13版l激素和钙磷镁代谢l08-高钙血症**（全）
当甲状旁腺癌广泛转移且没有进一步的手术选择时，临床管理就变成了控制高钙血症的问题。通常使用盐水输注和袢利尿剂，但在大多数情况下需要其他药物。西那卡塞（Cinacalcet）是在甲状旁腺细胞膜上表达的钙敏感受体(CaSR)的变构调节剂，可能有助于控制高钙血症和相关症状。此外，可以使用阻止骨吸收的药物，如双膦酸盐和地诺单抗（denosumab），来降低血清钙水平。
八、甲状旁腺癌的其他处理
对于一部分顽固性或肾功能不全的高钙危象患者，可考虑选用低钙或者无钙透析液进行腹透或者血透，迅速降低血钙。化疗药物对甲状旁腺癌一般无效[53]，仅有个例成功的报道[31]。甲状旁腺癌对放疗不敏感[22]，虽然有初次手术后辅助放疗减少局部复发的报道[54]，但由于例数太少，随访时间短，辅助放疗可能仅在有高危复发风险的甲状旁腺癌患者中尝试[47]。对于局部病灶，如肺转移和椎骨转移，也有尝试射频消融或无水酒精或联合经皮椎体成形术，破坏转移灶的个例报道[55]。
CK11：（其他治疗）
甲状旁腺癌被认为“抗辐射”，但有小样本的观察中发现联合放射治疗可能有较低的复发率；
化疗一般无效；近期有索拉非尼成功治疗女性转移性甲状旁腺癌的报道，该患者携带种系CDC73突变；治疗使该患者血钙和PTH正常化，转移灶变小。
曾有报道用人和牛甲状旁腺素肽和树突状细胞混合物进行免疫治疗，但未有重复。
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