盘点与遗传性肾细胞癌息息相关的综合征
肾细胞癌（RenalCellCarcinoma）是一组异质性疾病的统称。依据肿瘤细胞的组织学类型主要分为透明细胞癌，乳头状肾细胞癌（I型，II型），嫌色细胞癌和嗜酸细胞瘤。
肾细胞癌的主要组织学亚型及频率
大约-4%的RCC是由高外显率的胚系基因突变导致的，即遗传性肾癌综合征。这些综合征常表现为常染色体显性遗传，具有高外显率，即从父母传给孩子，每个孩子有50％的可能从父母一方遗传发生突变的基因。携带这些突变的个体罹患肾癌的风险明显高于无突变的个体。遗传性肾癌的患者临床上多表现为发病年龄小，且病灶多为双侧性，多病灶。主要的遗传性肾细胞癌综合征如下图所示。
主要的遗传性肾癌综合征
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VHL综合征
VHL综合征（vonHippel–LindauDisease）是一种常染色体显性遗传的遗传性疾病，在人群中的发生率约为1/30,。可能导致多种肿瘤的发病风险升高，包括视网膜和小脑血管母细胞瘤（haemangioblastomasoftheretinaandcerebellum），肾细胞癌（renalcellcancer），嗜铬细胞瘤（phaeochromocytoma），无功能胰岛细胞瘤（non-functioningpancreaticisletcelltumours），内淋巴囊肿瘤（endolymphaticsactumours）；其中肾细胞癌是VHL综合征导致的主要肿瘤类型，VHL综合征患者在60岁时罹患肾癌的风险约为70%。VHL综合征患者可表现为肾，胰腺和附睾囊肿，可作为辅助诊断的临床指标。
95%以上的VHL综合征患者能检测到VHL基因的胚系突变且表现出明确的基因型-表型的关联性。VHL编码E3连接酶，是缺氧诱导的转录因子HIF-1α和HIF-α的主要作用底物，调节缺氧环境下基因的表达，包括VEGF。VHL基因的失活可导致HIF-1α和HIF-α的上调，从而驱动血管生成和细胞增殖，并且对细胞能量代谢产生显著影响。在散发型RCC中，由于VHL体细胞突变的发生频率较高，故此类患者应用抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂类药物往往能取得较好的疗效。
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BHD综合征
BHD综合征（Birt–Hogg–Dubésyndrome）也是一种常染色体显性遗传的疾病，人群发病率约为1/00,。BHD综合征主要导致肾细胞癌的风险升高，也有报道该综合征可能导致其他多种疾病的发病倾向升高，包括纤维脂肪瘤（特别是面部），肺囊肿，气胸，和结直肠肿瘤。
FLCN基因的胚系失活性突变（点突变和大片段重排）是BHD综合征的致病原因。FLCN蛋白与已知的蛋白质没有同源性，其功能一直存在争议。有研究者提出它是一种纤毛异常，参与细胞极性，调节细胞-细胞粘附和负调控rRNA合成，其失活可能导致mTOR信号通路的上调。BHD综合征导致的肾细胞癌发生风险约为15%（5-5%），组织学类型主要是嫌色细胞与嗜酸细胞混合型，也有其他组织学类型的报道。
03
遗传性平滑肌肉瘤和肾细胞癌
遗传性平滑肌肉瘤和肾细胞癌（HereditaryLeiomyomatosisandRenalCellCancer，HLRCC）也称为Reed综合征（Reed’ssyndrome），发病率约为1/00,，特征性表现为多个皮肤平滑肌瘤，早发型多发子宫平滑肌瘤（女性）和早发型型乳头状肾细胞癌。此外，HLRCC也可能导致遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，且有研究报道大约8%的HLRCC患者表现为结节性肾上腺皮质增生。
HLRCC是由FH基因的胚系失活性突变导致的。FH基因编码富马酸水合酶，是三羧酸循环的关键酶之一。富马酸水合酶发生缺陷时，细胞内氧化磷酸化严重受损，代谢类型转变为有氧糖酵解以产生ATP和细胞快速生长/细胞分裂所需的其他代谢物。这种向高代谢率的转变往往导致极具侵袭性，致死性的肾细胞癌，即使当原发肿瘤非常小（小于1厘米）时，也会表现出转移的倾向。
HLRCC导致的肾细胞癌发病风险约为15%，但通常侵袭性较强，发病年龄早（平均发病年龄41岁，最小的发病年龄报道为11岁），且容易出现早期转移；主要组织学类型为型乳头状肾细胞癌，或收集管肾细胞癌。
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遗传性乳头状肾细胞癌
遗传性乳头状肾细胞癌（HereditaryPapillaryRenalCellCarcinoma，HPRCC）是一种极为罕见的常染色体显性遗传疾病，主要与1型乳头状肾细胞癌的发生风险相关。激活性的MET基因胚系突变是HPRCC的致病原因。携带这些MET突变的HPRCC患者如果发生转移性肾细胞癌，则可考虑采用MET抑制剂进行治疗。
05
副神经节瘤相关疾病
副神经节瘤相关疾病（Paraganglioma-RelatedDisorders），也称为琥珀酸脱氢酶相关肾细胞癌（Succinatedehydrogenase?relatedRCC），是一组由琥珀酸脱氢酶（SDHx）缺陷导致的疾病的统称，包括嗜铬细胞瘤，头颈部副神经节瘤，胃肠道间质瘤，垂体瘤和肾细胞癌。
SDH是一个四聚体酶（4个亚基分别由SDHA,SDHB,SDHC,SDHD基因编码），在三羧酸循环中，催化琥珀酸氧化为富马酸。SDHx基因的失活性胚系突变可导致遗传性副神经节瘤的发生，近来也有研究报道，TMEM17和MAX基因突变也可能与之相关。
4个SDHx基因突变均与肾细胞癌的发生相关，其中最常见的是SDHB基因，且相比于其他几个基因，胚系SDHB导致的肾细胞癌转移风险更高，SDHB突变导致的肾细胞癌风险尚未明确，可能小于10-15%。SDHx相关的肾细胞癌可表现为多种组织学亚型，包括透明细胞，嫌色细胞和嗜酸细胞瘤。
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组成型3号染色体易位
组成型3号染色体易位（ConstitutionalChromosome3Translocations）是一种较为罕见但相对明确的家族性肾细胞癌致病因素。也有研究提示3号染色体易位可能还与甲状腺癌相关。
组成型3号染色体易位可能导致有丝分裂期间形成的四聚体不稳定，易位染色体丢失，进而导致染色体分离时发生更多错误。由于参与透明细胞肾癌发病的多个基因位于3p染色体上，包括VHL，PBRM1，BAP1和SETD,3p染色体的丢失造成一个等位基因的丢失，从而导致透明细胞肾癌的风险增加。3号染色体易位相关的肾癌确诊年龄跨度较大，通常表现为双侧性，多病灶。
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PTEN错构肉瘤综合征
PTEN错构肉瘤综合征（PTENHamartomaTumourSyndrome，PHTS）是一组由于PTEN基因突变导致的疾病的统称，特征性表现为皮肤粘膜异常，巨头畸形和多种恶性肿瘤的风险增加：包括乳腺癌，非甲状腺髓样癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌和肾细胞癌。
PHTS导致的肾癌发生风险研究报道不一（＜10%或＞30%），可能与研究选用的家系情况差异有关。PHTS相关的肾细胞癌可包括多种组织学亚型，主要为乳头状肾细胞癌，也可见透明细胞和嫌色细胞癌。
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结节性硬化症
结节性硬化症（TuberousSclerosisComplex，TSC）是一种较为罕见的多系统综合征，常染色体显性遗传，发病率约为1/6,。儿童时期即可开始发病，临床症状可能涉及皮肤，眼睛，脑，心脏，肺和肾等多个系统/器官。特征性的病变是面部血管纤维瘤，视网膜错构瘤，子宫内膜下斑块，儿童心脏横纹肌瘤和肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）。TSC相关的肾脏异常主要包括血管平滑肌脂肪瘤，肾囊肿，多囊肾病以及肾细胞癌。
TSC的致病原因是TSC1和TSC基因的胚系突变。TSC1基因编码错构瘤蛋白（hamartin），TSC基因编码马铃薯球蛋白（tuberin）；二者可以形成异源二聚体抑制下游mTOR通路的活性。TSC1/基因的失活可能导致下游信号通路的异常上调，mTOR抑制剂可能对于TSC1/突变的肿瘤有效。TSC导致的肾细胞癌风险约为-4％，诊断时的平均年龄约为30岁，可表现为多种组织学亚型，包括嫌色细胞和嗜酸细胞混合型。
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遗传性BAP1肿瘤综合征
遗传性BAP1肿瘤综合征（HereditaryBAP1TumourSyndrome）是一种遗传性疾病，可增加多种癌症（恶性）和非癌症（良性）肿瘤的风险，最常见的是皮肤，眼睛，肾脏以及胸腹部和间皮组织组织中的某些类型的肿瘤。受累个体可能发生一种或多种类型的肿瘤，并且同一家族的不同受累成员可能表现为不同类型的肿瘤。
BAP1肿瘤综合征的致病原因是BAP1(BRCA-associatedprotein1)基因的突变；相关的肾细胞癌多表现为透明细胞癌，通常表现为发病早，侵袭性强，早期转移等特点。BAP1突变通常与高级别肿瘤以及总生存期较短相关。
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其他遗传性综合征
甲状旁腺功能亢进症颌骨肿瘤综合征（Hyperparathyroidismjawtumoursyndrome，HPT-JT）是一种由HRPT（CDC73）基因胚系突变导致的罕见的常染色体显性遗传性疾病，特征性表现为甲状旁腺功能亢进。已有研究报道HPT-JT患者表现出多种肾脏异常，包括肾囊肿、错构瘤和1例乳头状肾细胞癌。此外，在HPT-JT中还曾观察到了Wilms肿瘤的发生。综上，HPT-JT综合征可能与甲状腺癌和乳头状肾细胞癌的遗传易患性相关。
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家族性非综合征型肾细胞癌
家族性非综合征型肾细胞癌（FamilialNon-syndromicRCC，FRCC）是指具有遗传性肾细胞癌的特征（早发、双侧、家族史阳性）但并未明确属于何种综合征的疾病。目前对于FRCC的诊断标准尚无统一定论，大致认为当家族中有名及以上亲属确诊肾细胞癌，但尚未发现其他明确的肾癌相关综合征时，可考虑FRCC。目前认为FRCC具有高度的遗传异质性，可能存在潜在的致病基因，有待发现。
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