透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的药物治
透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的药物治疗
1活性维生素D（骨化三醇和阿法骨化醇）的应用
活性维生素D治疗继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的原则：我国年活性维生素D治疗SHPT的指南认为透析患者iPTHpg/ml，应使用活性维生素D治疗，中华医学会肾脏病分会年指导意见维持iPTH在~pg/ml（根据每个病人情况决定合理范围）。日本透析医学会的SHPT指南推荐iPTHpg/ml，就可以使用活性维生素D治疗，维持iPTH在80~pg/ml。在应用活性维生素D前应该检查PTH和血清钙、磷水平，在血清钙低于2.5mmol/L，或PTH高于pg/ml就可以开始治疗。治疗中应监测钙、磷、PTH水平，保持其在合理范围。
活性维生素D治疗SHPT的用法：活性维生素D给药途径有静脉和口服两种，口服又分为每日口服和口服冲击疗法。
①每日口服（小剂量持续）疗法：主要适用于轻度SHPT患者，或中重度SHPT维持治疗阶段,剂量为0.25~0.5ug，一日1次。服用活性维生素D期间应注意监测血iPTH，并根据以下情况调整剂量：若能使iPTH降低至目标范围，可将剂量减低25%-50%使用，甚至隔日服用，并根据iPTH水平，及时调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标范围；如果iPTH水平没有明显下降，则剂量可增加50%，治疗4-8周后，iPTH仍无下降或为达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。
②大剂量间歇疗法（静脉或者口服冲击疗法）：主要适用于中重度SHPT患者。用法：iPTH-pg/mL，每次1-2ug，每周2次；iPTH-pg/mL，每次2-4ug，每周2次；iPTHpg/mL，每次4-6ug，每周2次。用药期间需根据iPTH变化调整剂量：如果治疗4-8周，iPTH水平没有明显下降，则每周活性维生素D的剂量可增加25%-50%；一旦iPTH水平降到目标范围，骨化三醇剂量可减少25%-50%，并根据iPTH水平，及时调整药物剂量。最终选择最小剂量间歇或持续给药维持iPTH在目标范围。
药物使用过程中应注意的问题：①首先必须控制高磷血症，以避免钙磷乘积过高导致难于逆转的转移性钙化。②要定期观察血钙和血磷，当血钙大于10.2mg/dl(2.54mmol/L)，血磷6.0mg/dl(1.94mmol/L)时应及时停药。这一点非常重要，也是最容易被忽视部分。③适当降低透析液中钙的浓度，如透析液钙离子浓度1.5mmol/L(6mg/dl)，可减少高钙血症的发生率。④对于初次用药的患者，首先选择小剂量治疗。如果效果欠佳或患者出现难于纠正的高PTH血症，应考虑使用静脉或口服冲击治疗方案。
③停用或不用活性维生素D的指征：血钙10.2mg/dl(2.54mmol/L)，血磷6.0mg/dl(1.94mmol/L)，CKD5期患者PTHpg/ml,以避免转移性钙化和无动力性骨病的发生。
对药物治疗有反应的患者，其PTH水平常在治疗后3～6月下降，建议治疗目标是PTH~pg/ml，也可以放宽到pg/ml，如治疗过度会导致高血钙和PTH过低（pg/ml），会发生低转运骨病。
2高磷血症的防治
1）高磷血症的原因残余肾功能下降，排泄减少；骨病致骨吸收增加，磷从骨骼中释放到细胞外液。磷的摄入过高是最主要因素，透析患者磷的摄入量为1.0-1.2g/Kg/d，(1g蛋白含磷约12-16mg)，使得磷摄入量约-mg/d。药物所致：应用活性维生素D，使肠道对磷的吸收增加。透析不充分也是常见原因。
2）高磷血症的治疗
（1）限制食物中磷的摄入，含磷高的食物：坚果类、海鲜、肉类、奶制品、黄豆、黑豆、饮料等。还要重视食物添加剂（通常是无机磷）会明显增加食物磷含量，对于CKD患者尽量限制食用。CKD3-4期的患者血磷4.6mg/dl,CKD5期的患者血磷5.5mg/dl时，每日磷的摄入量应控制在-mg。
(2)口服磷结合剂，抑制肠道对磷的吸收，这类药物被要求餐中嚼服，主要药物有含铝的磷结合剂，对于血磷水平7.0mg/d的患者可短期应用，如氢氧化铝2-3片/次，每日3次，1~2月，然后换用其它制剂。但因为有铝中毒风险目前已趋于淘汰。含钙的磷结合剂，碳酸钙（含钙40%），1g碳酸钙可结合磷39mg，每次2片（1mg），每日3次；:醋酸钙（含钙25%）mg/片，每次1-4片，每日3次，1g醋酸钙可结合磷45mg.，服用含钙结合剂的患者每天摄入的元素钙总量1.5g/d，包括饮食以内的钙摄入量2.0g/d以防止高钙血症和心血管钙化。
非钙非铝的磷结合剂包括，盐酸司维拉姆（Renagel），mg/片，每次1~2片，每日3次，含金属镧的磷结合剂，碳酸镧（福斯利偌），每日推荐剂量为-1mg,。以上所有磷结合剂均要求在餐中嚼服。
磷吸收量-透析清除量=剩余量（需要用磷结合剂的量）
举例，某患者每日磷摄入量mg，吸收60%，即mg/天=4mg/周，HD3次/周=mgX3＝0mg，磷结合剂量＝4mg－0mg＝0mg/周或mg/天；已知1g碳酸钙结合磷39mg,1g醋酸钙结合磷45mg，即需要碳酸钙的量＝/39＝6.5g；需要醋酸钙的量＝/45＝5.7g；患者可以在不发生高钙血症和高钙负荷的前提下选择前含钙的磷结合剂或非钙磷结合剂司维拉姆或碳酸镧。目前临床认为磷结合力效果依次为氢氧化铝碳酸镧醋酸钙碳酸钙司维拉姆。
3）CKD3-5D期患者合并高磷血症，若高钙血症持续存在或反复发作，则推荐限制钙的磷结合剂的剂量；若合并动脉钙化和/或无动力性骨病和/或血清PTH水平持续过低，如iPTHpg/ml，建议限制含钙磷结合剂的剂量或停用，换用非钙磷结合剂。
（3）充分透析，磷清除量取决于透析前血磷的浓度、透析膜面积、超滤率和血液透析频率，强化透析的途径：增加透析器膜的面积，增加透析频度或每次透析时间，如每日短时透析或每天夜间长时间透析都是有效的降低血磷措施。增加HDF次数和置换液剂量也是不错选择。如透析病人磷的摄入量是mg/d，肠道吸收60-70%，则每周约有mg磷被吸收，4小时血液透析可清除约～mg的磷，一周3次血透可以清除2.1～3g的磷，腹膜透析每周可清除约2.2g的磷。所以，透析清除即使是对严格限制磷摄入的患者也是不充分的，强化透析的方式如延长透析时间或/和增加透析频率，以及采用每日透析的方法，都可以提高血磷的清除率。
3.纠正代谢性酸中毒的重要性
慢性肾衰竭患者常伴有代谢性酸中毒，尤其是透析不充分的患者更加突出，比如一些体重过大的患者用常规透析方式不足以清除代谢毒素，代谢性酸中毒会使骨钙动员增加，骨组织溶解吸收作用加速，骨生成和骨矿化减少。酸中毒时还可影响1,25(OH)2D3的合成，间接刺激甲状旁腺细胞的增生以分泌大量的PTH。
（4）代谢性酸中毒抑制肾脏对钙的重吸收，导致尿钙增多，最终结果是骨钙丢失而引起骨质疏松及病理性骨折；同时代谢性酸中毒可引起高磷血症、低钙血症、影响维生素D的代谢，并可升高甲状旁腺激素(PTH)及转移性钙化。代谢性酸中毒在心血管系统中可引起心肌收缩力减退，且易导致心律失常，纠正酸中毒会启动肾外源性的碳酸氢根缓冲系统，如骨骼，骨骼系统的启动可以减轻甲状旁腺功能亢进，而甲状旁腺功能亢进能加重代谢性酸中毒的程度，它们常常互为因果。
纠正酸中毒的方法除了充分透析以外，主要有提高透析液碳酸氢盐浓度（38mmol/L）和口服碳酸氢钠（2~4g/d），以达到透析前血清碳酸氢根水平大于或等于22mmol/L。碳酸钙和碳酸司维拉姆也有纠正酸中毒的作用。
4.其他药物
当上述药物治疗无效时为了避免骨骼畸形和心血管钙化需要考虑行甲状旁腺切除术，也可以考虑应用更加有效的新型药物帕立骨化醇（再普乐）和西那卡塞，后2者都适合用于活性维生素D抵抗伴高磷血症患者，西那卡塞也可以用于原发性甲状旁腺功能亢进，见后续文章介绍。
作者：医院肾内科张凌教授
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