原发胃黏膜相关淋巴瘤的药物治疗
本文作者：董菲克晓燕
作者单位：医院血液科
黏膜相关淋巴组织（mucosa-associatdlymphoidtissus，MALT）有先天性的结构，如小肠和阑尾；有继发性的淋巴组织如胃黏膜、甲状腺、咽结膜等处的淋巴组织。其中胃肠道最常见。MALT淋巴瘤是第3位常见的NHL，占NHL的7%~8%，是边缘区B细胞淋巴瘤中最常见的类型，约占边缘区B细胞淋巴瘤的50%~70%，是发生于淋巴结外的一种低度恶性B细胞淋巴瘤。原发胃MALT淋巴瘤多见于成年人，平均发病年龄61岁，女性略高于男性，男女比例1：1.2。诊断依靠临床表现和病理。临床表现并无特殊，早期为胃部受累表现，晚期可有全身侵犯的相应症状。病理形态学上瘤细胞通常为小到中等大小，相似于滤泡中心细胞，称中心细胞样细胞，可有单核细胞样的淋巴细胞，可见少量散在的转化性母细胞及浆细胞分化。一个重要的病理学特征是淋巴上皮病变。无特异性的免疫组织化学指标。当MALT淋巴瘤中转化的免疫母细胞及中心母细胞样大细胞呈实体样或片状增生时，应诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。年NCCN指南中MALT淋巴瘤的治疗建立在是否存在Hp感染及疾病分期的基础上，对于IE/IIE期Hp阳性的患者及Hp和t(11;18)同时阳性的患者，建议初始治疗为抗Hp治疗；对于III/IV期患者，如果存在疾病进展快、器官浸润、淋巴瘤所致血细胞减少、大肿块及其它症状则建议进行系统化疗。
抗幽门螺杆菌治疗
Bacon等在年的研究结果证实约90%的胃MALT淋巴瘤患者感染了幽门螺旋杆菌，上述患者约70%对根除幽门螺旋杆菌治疗有效，年ZulloaA等的研究再次证实了这一结果，根除幽门螺旋杆菌治疗可使约80%的局限性胃淋巴瘤获得完全缓解（CR），因此抗生素是治疗局限期幽门螺杆菌阳性胃MALT淋巴瘤的有效且被广泛接受的一线治疗方法。
质子泵抑制剂（PPI）联合阿莫西林和克拉霉素的三联疗法是目前常用的抗Hp治疗方法，但随着克拉霉素耐药性的逐渐增加，其疗效受到影响。年Sasaki等的一项研究评估了～年克拉霉素耐药的变化，其耐药率从8.7%上升到34.5%，导致经典三联疗法Hp治愈率显著降低。年最新Maastricht-4共识指出，在克拉霉素高耐药率(＞15%～20%)地区，一线方案首先推荐铋剂四联方案（两种抗生素+PPI+铋剂），如无铋剂，则推荐序贯疗法或伴同疗法;在克拉霉素低耐药率地区，除推荐标准三联疗法外，亦推荐铋剂四联疗法作为一线方案。年QSun等的80例患者的研究显示铋剂四联14天疗法的抗Hp有效率为93.7%而7天疗法的有效率仅为80%，年国内徐小青等的研究也得出铋剂四联14天疗法可将7天疗法的75%有效率提高到90%，故而目前推荐10天或14天疗法，放弃7天疗法。具体治疗方案为：阿莫西林1gq12h+克拉霉素0.5gq12h/左氧氟沙星0.5gqd+奥美拉唑20mgbid+mgbid/mgqid,对青霉素过敏患者可以选择方案为：左氧氟沙星0.5gqd/甲硝唑0.4gq12h（或q8h）+克拉霉素0.5gq12h+奥美拉唑20mgbid+mgbid/mgqid。
目前尚无指南推荐进行初次根除后的巩固治疗，但就医院血液科的经验初次根除后复查Hp转阴的病例进行1次巩固治疗可以提高整体治疗有效率。需要特别说明的是，根除幽门螺杆菌后,肿瘤在组织学上的消退平均需要5个月(3~18个月)，年NCCN指南推荐根除后3个月进行内镜复查（若出现症状需尽早复查），若复查Hp+无论肿瘤检查是否阳性，在疾病稳定的情况下建议行第二轮抗Hp治疗，若肿瘤进展或症状持续存在也可以选择放疗；若Hp-，此后建议5年内每3-6个月进行内镜检查，5年后每年进行内镜检查。
尚有抗HP治疗的以下注意事项：
1.其它PPI剂量推荐：埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mgbid
2.根除治疗前停服PPI不少于2周，停服抗菌药物、铋剂等不少于4周。如为补救治疗，建议间隔2-3个月。
3.选用抗菌药物应结合患者既往用药史。由于克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑既往用药史易导致细菌耐药，如患者存在上述三种药物用药史，初始HP根除方案应尽量避免上述抗菌药物。
4.经两种方案根除仍然失败后，再次根除成功率较低，有必要重新评估根除适应症，或进行病原学检查。
5.服药时间：PPIs和铋剂餐前半小时服用，抗生素餐后即服，第四次铋剂晚餐后2h服用。
化疗
年NCCN指南指出对于III/IV期患者，如果存在疾病进展、器官浸润、淋巴瘤所致血细胞减少、大肿块及其它症状则建议进行系统化疗。指南同时指出其化疗方案可参照1-2级滤泡淋巴瘤的方案：一线方案为R-CHOP、R-COP、RB（利妥昔单抗+苯达莫司丁）、单用利妥昔单抗、RL（利妥昔单抗+来那度胺），其中最常用的为R-CHOP方案，其疗效也较为肯定。
一线治疗用药中利妥昔单抗毒性较低，适宜老年患者或不耐受手术、放疗的患者。年发表的一项多中心、非随机研究证实，利妥昔单抗联合化疗可将胃MALT淋巴瘤CR、OR、5年OS分别提高至92%、%和89%。瑞士南部肿瘤研究所进行了苯丁酸氮芥与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗的随机对照试验，联合组与苯丁酸氮芥组患者的5年EFS为68%v50%，CR率为78%v65%，5年OS均为89%；尽管利妥昔单抗未能改善患者OS，但CR率及EFS取得较好的结果。国外另外一项研究表明年轻、III/IV期病变、B症状、无并发症的患者，对于单用利妥昔单抗治疗反应优于化学免疫治疗。
年的一项研究显示，对于难治、复发及不能进行局部放疗的MALT患者，应用利妥昔单抗的周方案治疗，总反应率为77%，其中CR46%，PR31%，中位随访期33个月，仅有2例复发。故年NCCN指南指出对于IE/IIEHp阴性的胃Maltoma在不适合局部放疗时可选择利妥昔单抗治疗。蛋白酶体抑制剂硼替佐米在Ⅱ期临床研究中OS80%，CR43%，PR37%，但部分患者因腹泻、神经病变需要减量。
一项多中心临床研究表明苯达莫司汀治疗利妥昔单抗耐药的难治复发惰性B细胞淋巴瘤可取得较好反应率，毒性也可控制在一定范围内。Bn联合利妥昔单抗对前驱治疗无效的MALT淋巴瘤可取得显效。免疫调节剂来那度胺在MALT淋巴瘤Ⅱ期临床试验显示其OS61%。医院对49例MALT淋巴瘤临床资料分析显示化疗总反应率%，3年OS92.7%。而对于转化型（目前已归入DLBCL类型）及难治复发的病例，可以使用二线化疗方案及临床试验治疗。
二线方案中对于氟达拉滨（Flu）联合利妥昔单抗的FR方案Pinrt等对于IV期MALT淋巴瘤的研究表明，氟达拉滨（Flu）联合利妥昔单抗(FR)方案OS达85%，3年PFS达79.5%。Salar等也证实4-6周期FR方案治疗MALT淋巴瘤，OS%，CR率90%，胃型和非胃型MALT淋巴瘤患者2年PFS分别为%和98%。尽管FR方案有较高有效性，但其短期和长期的毒副作用，以及在治疗期间和治疗后的高感染率，限制了这一方案的广泛使用，故在年NCCN指南中这一方案只是作为二线方案。
小结
总体来说，在选择治疗方案时，往往依据病变部位、分期和临床特征等，以实现个体化治疗。对于局限性早期病变可依据Hp感染情况选择抗感染治疗或单用利妥昔单抗治疗，对于进展期及伴大细胞转化或肿瘤负荷较大的患者，可考虑采用以蒽环类为基础的化疗联合利妥昔单抗。对于结外MALT淋巴瘤伴DLBCL的患者，可按DLBCL的治疗推荐进行治疗。
MALT淋巴瘤的预后一般较好，5年总生存率为82%～95%。胃MALT淋巴瘤或非胃MALT淋巴瘤组之间的5年生存率，以及局限期或进展期患者之间的5年生存率，差异均无统计学意义。MALT淋巴瘤的中位无进展生存时间约为5年，胃MALT组的中位明显长于非胃MALT组，两组分别为8.9年纪4.9年。合并淋巴结或骨髓受侵的患者的预后较差。
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