解读2015ESE成人慢性甲状旁腺功能
慢性甲状旁腺功能减退症(HypoPT)是一种以低钙、低甲状旁腺激素(PTH)为特点的罕发内分泌疾病,和其它激素缺乏性内分泌疾病不同,HypoPT的治疗原则并非激素替代治疗,而是补充活性维生素D类似物和钙剂。
为了规范对慢性HypoPT患者的监测、治疗和日常管理,欧洲内分泌学会于年7月发布了《成人慢性甲状旁腺功能减退症治疗指南》,原文发表于:EurJEndocrinol,Aug,(2):G1-G20
现对指南主要内容翻译及解读如下:
慢性HypoPT的诊断
1对合并低钙血症和低PTH水平的患者,应考虑慢性HypoPT的诊断。
2对不明病因的HypoPT患者,建议行基因检查和/或家庭基因筛查。
慢性HypoPT的管理目标
1对于没有出现低钙血症症状和体征的患者,建议治疗目标为维持血清钙浓度(经白蛋白校正后的总钙浓度或游离钙浓度)在正常参考范围下限或略低于正常下限。
2建议将24小时尿钙排泄量控制在性别特异性参考范围内。
3建议将血清磷浓度控制在参考范围内。
4建议血清钙磷乘积应低于4.4mmol2/l2(55mg2/dl2)。
5建议将血清镁浓度控制在参考范围内。
6确保维生素D供应充足。
7针对不同患者的个体特点,推荐实施差异化治疗措施,以提高患者总体健康水平和生活质量(QoL)。
8推荐对患者进行疾病知识教育,使其充分了解低/高钙血症和疾病并发症的可能表现。
慢性HypoPT的治疗
1推荐对所有出现低钙血症症状和/或白蛋白校正后血清钙浓度<2.0mmol/l(8.0mg/dl)、游离钙浓度<1.0mmol/l的慢性HypoPT患者进行治疗。
2建议对无症状、白蛋白校正后钙浓度在参考值下限到2.0mmol/l之间的慢性HypoPT患者进行治疗,目的是评估治疗是否能够改善患者健康状况。
3推荐主要治疗方法为分次口服活性维生素D类似物+钙补充剂。
4如果活性维生素D类似物不可供,推荐使用骨化醇(首选维生素D3)。
5如果患者没有低钙血症症状、且血清钙浓度维持在目标范围内,推荐逐渐调整活性维生素D类似物或维生素D3的剂量。
6对应用活性维生素D类似物治疗的患者,推荐每日维生素D补充量为-IU/d。。
7对于高尿钙患者,建议减少钙摄入、限盐饮食和/或噻嗪类利尿剂治疗。。
8对于肾结石患者,推荐根据国际相关指南,评估患者的肾结石风险因素与管理。
9对于高磷血症和/或高钙磷乘积患者,建议采取饮食干预和/或调整钙剂、维生素D类似物剂量。
10对于低镁血症患者,建议采取措施提高血清镁浓度。
11不推荐常规使用PTH或PTH类似物替代疗法。
慢性HypoPT的监测
1推荐常规定期监测(每3-6月)游离或白蛋白校正后总钙、磷、镁、肌酐(eGFR),并对低钙血症或高钙血症的症状进行评估。
2调整治疗后,推荐每周或隔周进行生化监测。
3建议常规检测24小时尿钙排泄量,检测间隔时间可稍长(每年或隔年)。
4如果患者存在肾结石症状、或血清肌酐水平开始升高,推荐进行肾脏影像学检查。
5建议定期(每年)对合并症的症状和体征进展进行监测。
6不建议常规使用双能X线测量仪(DXA)监测骨密度(BMD)。
慢性HypoPT的特殊类型
1常染色体显性低钙血症(ADH)
对于正接受钙剂和/或活性维生素D类似物治疗的ADH患者,由于存在高尿钙和肾脏并发症的高发风险,监测应更加频繁。
2妊娠及哺乳
建议非妊娠女性接受活性维生素D类似物和钙剂补充治疗。
对于妊娠和哺乳女性,建议定期(每2周或3周)监测血清游离钙,并维持于参考值下限水平(亦可监测白蛋白校正后总钙浓度)。
如果母亲患有HypoPT,应告知儿科医生和/或新生儿专家,对由母亲接受治疗或母亲潜在疾病而对婴儿产生的可能影响,应进行监测并及时处理。
慢性HypoPT的病因与流行病学慢性HypoPT最常见的病因是颈部手术,例如继发于甲状腺或甲状旁腺切除术。HypoPT也有可能存在自身免疫性发病机制,很多病人表现为内分泌功能自身免疫调节基因(AIRE)突变。此外,还存在一些罕见基因病变所导致的包括HypoPT的临床综合征,如DiGeorge综合征等。
研究表明,HypoPT的患病率约为1/0,其中只有1/由非手术引起。
手术之后的HypoPT持续时间超过6个月的成人慢性HypoPT通常继发于甲状腺手术、甲状旁腺切除术或其他颈部手术。甲状腺全切术以及治疗局部复发性癌症的颈中央区淋巴结清扫常可能导致HypoPT。总的说来,约2-10%的甲状腺全切患者可能发展为慢性HypoPT。
约有30-60%接受甲状腺全切术的患者,会在术后24小时内出现甲状旁腺功能障碍,首发表现为低钙血症。易发因素包括年轻、女性、Graves病、淋巴结切除术、意外甲状旁腺切除(包括甲状旁腺功能亢进症的手术活检)、甲状旁腺自身移植等。
约60-70%的术后低钙血症病例,会在手术之后4-6周内逐渐恢复(一过性HypoPT),余者会进展为持久性HypoPT,其特征为血清PTH水平较低,并需要长期治疗。最终,约15-25%的持久性HypoPT患者会进展为慢性HypoPT。
成人慢性HypoPT的并发症与肾功能影响慢性HypoPT患者的生活质量较低,存在疲乏、虚弱、焦虑及抑郁倾向等。
由于HypoPT增加了钙磷乘积,故常伴随含钙尿石症和肾功能损伤。肾功能损伤与患者年龄、疾病持续时间及高钙血症相对时间有关。
妊娠与哺乳在妊娠期,产妇HypoPT和低钙血症控制不佳可能引起流产、死胎、早产,甚至新生儿死亡。
产妇低钙血症会影响新生儿骨骼发育,引起新生儿代偿性甲状旁腺功能亢进症,还可能导致骨骼畸形、骨折、甲状旁腺增生及临床并发症。
为避免这些潜在风险,医生需仔细监控并调整妊娠和哺乳期妇女的HypoPT用药。
HypoPT的传统治疗慢性HypoPT的治疗目的是减轻低钙血症症状、提高患者的生活质量。
治疗过程中,应将血钙水平维持在正常低值,将血磷控制在正常范围内,总钙磷乘积<4.4mmol2/l2,并避免高尿钙。
标准治疗包括口服钙剂和活性维生素D代谢产物。通过减少饮食中磷酸盐摄入、增加钙剂补充,可治疗高磷血症。对于高尿钙症,可使用噻嗪类利尿剂,同时低盐饮食。
对于轻度低钙血症患者,即使存在非特性症状,如疲劳、脑雾、焦虑等,可采取口服给药。
对于症状性重度低钙血症,应考虑静脉输液钙剂。在初始剂量调整期,需每周或隔周监测血清钙及磷酸盐水平。另外,还建议每年或隔年测量24小时尿钙排泄。
PTH替代治疗对于无法稳定、安全地将血清钙和尿钙维持在参考范围内的患者,重组人PTH(rhPTH)替代疗法可能是一个良好选择。由于PTH的血浆半衰期短,每日一次注射不会引起PTH水平的持续增加。
年1月,美国FDA批准使用rhPTH,将其作为传统治疗的一种补充。但欧洲药品管理局还在对rhPTH进行评估,可能仅限于治疗常规疗法无效的患者。
总结ESE治疗指南共纳入、参考了60则符合资料标准的研究,但只有1项研究的样本超过了名患者。
目前,尚无证据证实如何治疗HypoPT最佳。关于生活质量和并发症风险的数据也在近年刚刚起步,并且基本上不存在如何优化治疗的临床试验。更重要的是,大多数研究的样本有限,妨碍了死亡率、心血管事件等研究结果。
同样,尚无研究提出临床终点相关的钙水平标准。因此,目前还无法明确最佳的钙控制目标。
总得说来,ESE指南尚缺乏严格的研究证据,目前主要是根据患者如何进行科学管理,对成人慢性HypoPT的治疗提出了规范化建议。
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