用数据说话间充质干细胞让膝关节软骨损伤
骨性关节炎(osteoarthritis，OA)又称为骨关节病、老年性关节炎、退行性关节炎、肥大性关节炎。是以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节病，发病原因迄今仍未明了。既往认为OA的主要病理变化发生在关节软骨，但最新的研究表明，关节的所有组织包括滑膜、软骨、软骨下骨等均参与这一病理过程，且各因素之间具有内在相关性，其病理生理是软骨退变、滑膜炎症、机械应力、免疫、炎症、基因调控、营养缺失等多重因素联合作用的结果。
65岁以上人群中放射学OA的患病率可达50%以上，而在75岁以上人群中，这一数值可达到80%左右。美国的调查数据显示，OA是导致50岁以上人群丧失工作能力的第二号杀手，仅次于心血管疾病。因患者功能及劳动力丧失所带来的社会生产力损失以及额外经济负担也随之急剧增加。现仍没有一种有效的途径来改善或是逆转OA的病理过程，目前临床上所用药物仅能够在一定范围和程度上改善症状、延缓病情进展，却不能对其有效根治，后期关节变形只能借助外科手术矫正。
近年来研究发现，间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)移植不仅可以通过多分化潜能分化为受损的细胞类型、弥补丢失成分及分泌营养因子以促进OA受损组织修复，而且还可以发挥高效的免疫抑制和抗炎作用，从而在受损或炎症组织中降低免疫细胞活性反应，减轻组织损伤，这为OA的治疗带来了新的曙光。同时因其具有来源广泛、易于提取培养、低免疫源性、多向分化潜能、强大的增殖能力、免疫调控及抗炎等特点，可针对OA的病理因素进行有效干预，越来越受到研究者的重视。
01
MSCs治疗膝关节软骨损伤研究成果
这篇汇总聚焦于MSCs治疗关节炎。下面就为您列出在人体实验的间充质干细胞(包骨髓间充质干细胞和脂肪间充质干细胞)用于治疗膝关节炎的进展。
膝骨性关节炎的诊断很重要的一项是各种评分：
VAS主要评价疼痛;
WOMAC用于评价老年的膝关节炎;
Lysholm评分膝关节功能的可靠性、有效性、敏感性比较高。
膝关节炎
01
自体BMSC治疗膝骨关节炎的初步研究
参组人数：N=14人(无对照研究)
治疗方案：关节腔内注射培养扩增的5*个间充质干细胞BMSCs，治疗后6个月检测结果。
评价指标：VAS评分
WOMAC评分
勒凯纳指数
MRI
研究结果：接受骨髓间充质干细胞治疗的病人，其膝关节功能指标逐渐改善，改善率在半年内接近75%至83%，软骨质量也得到改善，其中13名病人软骨缺损面积明显减少。
上图为该研究的总结，可以看出MSCs治疗方案比传统方案更加接近理想治疗方案。
02
自体BMSC治疗膝骨关节炎
参组人数：N=5人(无对照研究)
治疗方案：关节腔内注射培养扩增的3*个间充质干细胞BMSCs，治疗后3个月，6个月检测结果。
评价指标：MRI
VAS评分
WOMAC评分
步行距离
研究结果：关节内注射骨髓间充质干细胞3个月后，疼痛、功能状态和步行距离均提高。5名治疗组中4名患者在治疗前后的MRI比较可以看出，该治疗对于改善软骨厚度，修复组织延伸超过软骨下骨，以及减少软骨下骨的水肿是非常显著的。
上图a示意治疗前软骨，b为治疗后3个月软骨，箭头所示为软骨修复位置。
03
关节内注射两种不同剂量的自体BMSC与透明质酸治疗膝骨关节炎
参组人数：N=35人(随机对照实验)
治疗方案：关节腔内注射培养扩增的2*(低剂量组)、2*(高剂量组)个间充质干细胞BMSCs，治疗后3个月、6月、12个月检测结果。
评价指标：主诉
VAS评分
WOMAC评分
关节运动角度范围
MRI
研究结果：治疗后VAS评分得到改善，WOMAC评分在6个月之后才得到改善。治疗后12个月后软骨的体积和质量都得到提高，并且高剂量组具有更好的改善效果。
上图中可以看出不论是低剂量组或者是高剂量组，VAS评分(疼痛指标)都是下降的。
04
异体BMSC治疗膝骨关节炎随机对照试验
参组人数：N=28人(随机对照实验)
治疗方案：关节腔内注射培养扩增的5*个间充质干细胞BMSCs，治疗后15天，2个月，4个月，6个月检测结果。
评价指标：MRI
VAS评分
WOMAC评分
主诉
研究结果：与对照组相比，BMSCs治疗后疼痛显著降低，膝关节功能指数显著改善，而软骨损伤显著减少。
上图所示，颜色越红代表软骨质量越差。可以看出治疗前(左边)的软骨大部分是黄色，治疗后蓝色明显偏多，表示治疗后软骨质量增加。
05
关节内注射自体BMSC对膝骨关节炎患者疼痛及膝关节功能的影响
参组人数：N=64人
治疗方案：关节腔内注射12ml的非体外扩增间充质干细胞BMSCs，治疗后2周，2个月，6个月检测结果。
评价指标：VAS评分
WOMAC评分
X射线检查
研究结果：6个月后，治疗组的膝关节疼痛显著改善，生活质量显著提高。
06
骨髓吸取浓缩物治疗膝骨关节炎的随机单盲实验
参组人数：N=30人
治疗方案：关节腔内注射8ml的骨髓抽取浓缩物以及12ml的PRP，治疗后1周，3个月，6个月检测结果。
评价指标：VAS评分
ICOAP评分
主诉
研究结果：注射骨髓提取浓缩物之后，膝关节疼痛明显改善，但是与盐水对照组比较无明显差异。
07
关节内注射ADSC治疗膝关节炎的临床试验
参组人数：N=18人
治疗方案：关节腔内注射体外扩增3*(低剂量组)，6*(中剂量组)，3*(高剂量组)，治疗后3个月，6个月检测结果。
评价指标：VAS评分
WOMAC评分
MRI
研究结果：注射脂肪来源的间充质干细胞ADSCs后，膝关节疼痛明显改善，软骨的体积与质量明显增加。
上图可以看出从左往右随着治疗的变化软骨逐渐得到修复
08
ADSC注射改善膝骨关节炎症状
参组人数：N=25人
治疗方案：关节腔内注射2*个脂肪间充质干细胞，连同PRP以及关节镜清扫术，治疗后6个月，12个月检测结果。
评价指标：VAS评分
WOMAC评分
Lysholm评分
MRI
研究结果：WOMAC、Lysholm和VAS评分在治疗后改善。随后的分析显示，临床和放射学检查的改善与注射的脂肪干细胞数量有关。
09
ADSC治疗膝骨关节炎的临床疗效及二期关节镜检查
参组人数：N=36人
治疗方案：关节腔内注射5*个脂肪间充质干细胞，连同PRP以及关节镜清扫术，治疗后3个月，6个月，以及1年检测结果。
评价指标：VAS评分
Lysholm评分
关节镜检查
研究结果：大多数患者在最终随访中的所有结果测量均有显著改善。在第二次关节镜检查中，18个(总共22个)的关节软骨没有退化，只有3例患者的Kellgren-Lawrence评分恶化。
上图a为治疗前关节镜检查结果，可以看出软骨存在缺损。图b为脂肪间充质干细胞联合PRP治疗，图c为治疗后结果，软骨得到了修复。
10
关节镜下评价ADSC移植治疗膝骨关节炎软骨损伤
参组人数：N=28人
治疗方案：关节腔内注射4*个脂肪间充质干细胞，治疗后约1年检测结果。
评价指标：IKDC评分
关节镜检查
主诉
研究结果：ADSCs治疗后能够显著改善膝关节骨性关节炎，BMI越高效果越差。
上图中A-C为60岁男性膝关节镜，D-F为49岁女性膝关节镜。A/D为治疗前，白色示意软骨，浅黄色示意裸露的骨。B/E为间充质干细胞注射。C/F为治疗后的关节镜检查。
11
髌下ADSC治疗膝骨关节炎
参组人数：N=40人
治疗方案：关节腔内注射2*个脂肪间充质干细胞、PRP以及联合关节镜清扫，治疗后约6个月，12个月检测结果。
评价指标：VAS评分
Lysholm评分
X射线
研究结果：在ADSCs治疗后，疼痛显著减轻，膝关节功能改善。
12
膝关节内注射ADSC(SVF)和PRP治疗骨性关节炎
参组人数：N=15人
治疗方案：关节腔内注射脂肪来源基质成分ADSVF和PRP，治疗后15天，1月，3月，半年，1年，2年检测结果。
评价指标：WOMAC评分
MRI
研究结果：治疗后，2年后WOMAC评分也得到改善。10分钟内步行距离也显著增加。78%的病人的软骨体积增加。
如上图所示，左图为治疗前，右图为治疗后，白色“+”处示意软骨增厚。
13
ADSC治疗严重膝骨关节炎Ⅰ期剂量递增试验
参组人数：N=23人
治疗方案：关节腔内注射5*(低剂量)、20*(中剂量)、60*(高剂量)个脂肪间质基质细胞SVF，治疗后约4个月检测结果。
评价指标：VAS评分
WOMAC评分
Lysholm评分
MRI
研究结果：在ADSVF治疗后，疼痛显著减轻，没有发现不良反应。
上图是治疗前后的核磁对比，如之前的一样，颜色越蓝，代表软骨质量越好。可以看出治疗后软骨质量明显提高。
14
关节镜下注射SVF注射治疗骨关节炎微骨折的临床观察
参组人数：N=44人
治疗方案：关节腔内注射3*个ADSCs混合SVF以及PRP，治疗后约3个月，6个月，12个月检测结果。
评价指标：VAS评分
WOMAC评分
Lysholm评分
研究结果：治疗组与对照组比较，WOMAC评分降低，VAS和Lysholm评分更高，表示膝关节疼痛和功能均得到改善。
15
ADSC与BMSC在体外骨关节炎模型中软骨生成能力的增强
参组人数：N=10人
实验方案：5*个ADSCs与BMSCs在2ml培养基中培养，半月之后观察。
评价指标：软骨特异性基因
炎症因子表达
研究结果：脂肪来源的间充质干细胞ADSCs比骨髓来源的间充质干细胞BMSCs更具有软骨分化的能力。
02
小结与展望
间充质干细胞因具有再生修复实质组织器官和免疫调节的生物学特性，因而为RA的治疗提供了全新的前景。近年来基础研究证实MSCs在体内外可以分化为成骨、软骨、脂肪、腱、肌肉等细胞，可能参与受损组织的再生修复;关节病变可以促进MSCs向病变滑膜聚集，从而修复损伤的关节组织。
此外MSCs具有独特的免疫调节作用，自体或异体的MSCs加入到有丝分裂原刺激的外周血淋巴细胞培养体系中，均能明显抑制T淋巴细胞的增殖活化盼，MSCs具有趋化作用，可以阻止炎性介质的释放，减轻炎症反应，减轻组织损伤，有利于阻止病情进展。
相信不久的将来，间充质干细胞将作为药品正式进入临床应用，不仅可以改善膝关节炎患者的生存质量，整个再生医学产业也将迎来巨大的机会。
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