找药公益MDT义诊活动黎功教授带您如何发
感谢各位医患朋友对找药宝典的长期支持。找药将于今年组织各类公益活动，造福患者朋友。6.27日，由找药医院共同举办的肝胆胰公益MDT义诊活动，医院火爆开展。
参与义诊的患者来自于全国各地，病情各异，治疗及用药方案各有章程，介入、消融、手术、栓塞、靶向、免疫均在治疗过程中显现，是国内肿瘤治疗的小缩影。整个义诊过程在清华长庚黎功教授、放疗科副主任张琳教授、外科、泌尿科、内分泌科等各科医生的鼎力支持下顺利举行，义诊场面够学术也够MDT。着实产生了很多精彩的案例，后面会为大家陆续呈现。
今天为大家分享的是一例高龄的肝胆混合型患者，术后、TACE后，优选PD-1单抗opdivo（O药）治疗，获得极佳疗效。但在用药7个疗程后出现了垂体炎，进行激素梯度剂量治疗目前逐渐恢复的真实个案。自身免疫性炎症是PD-1免疫治疗特异的令很多医患朋友闻之却步的一种不良AE。而其中腺体的炎症是比较常见的自身免疫炎症涉及的器官。研究报道PD1单抗K药引发垂体炎的发生率为0.6%（包括各级，4级发生率＜0.1%），O药发生率为0.4%（造成永久停药占0.1%），发生率低，但是前期忽视可能导致死亡。由于涉及全身内分泌激素，患者的症状、体征都会表现的广泛而不特异，比如乏力，很多都会在早期忽视，极易为后期炎症加重增加处理难度，甚至丧失生命。该案例的临床处理过程大家可以借鉴。
一
真实案例：患者治疗过程简要展示
患者基本病情
患者，严先生，72岁，低分化肝细胞及肝内胆管混合型癌。
年6月份，行肝部分切除术，病理确诊为肝细胞及肝内胆管混合型癌，术后行TACE治疗。9月份复查，发现腹膜多发转移。基因检测发现，PDL1≥50%，TMB为M/B，于是患者开始接受免疫检查点抑制剂PD-1单抗opdivo(O药)治疗。（提问：为什么患者选择PD1而非靶向药？）。至年12月中旬，患者接受7次O药治疗，期间第2、4、6次使用O药时联合奥沙利铂+卡培他滨治疗。(提问：PD1联合化疗效果怎样，都要这样联合吗？)O药治疗效果很好，11月份的PET-CT检查未发现肿瘤病灶。（提问：为什么该患者免疫疗效如此好，患者可达到病灶完全消失？）。
垂体炎的发现过程
第8次O药注射前患者体感不好，乏力比较严重，全身不适、无精打采、同时食欲减退恶心、体重也有些减轻，失眠比较严重。用O药前的血项检查发现促甲状腺激素（TSH）偏高，数值为6.5左右（患者之前TSH指标一直很好，正常值是0.34-5.6uIU/ml，FT3、FT4水平也正常，分别在正常范围内4-10pmol/ml或9～25pmol/L）。鉴于TSH间断轻度升高，甲状腺相关激素水平正常，且患者年龄也偏大，所以暂未处理，此外O药治疗期间有3次是O要联合化疗方案，所以医生考虑可能是化疗引起的副作用。
于是继续接受第8次O药治疗，治疗后患者自述体感不适增加，乏力和失眠更严重且些许头疼，走路飘飘然。于是再次就诊，医生发现TSH数值为9.6Uiu/ml，有些偏高，但T3、T4值均正常，甲状腺相关抗体的检查显示也是阴性。由于乏力严重，结合临床症状进一步进行电解质变化（钠氯钾）检查，发现严重低钠，血值为98mEq/L（正常人血清钠为～mmol/L），于是又检测了肾上腺激素皮质醇等指标变化，发现上午8点皮质醇低到0.μg/dL（参考范围4.0-19.3），ACTH值为0.9（正常值为2.2～17.6pmol/L），MRI下垂体形状和大小正常。于是临床判定为≥2以上（如何分级，分级有何依据）的免疫介导的垂体炎,于是停止O药治疗，开始对症治疗。（提问：使用PD1为什么会引起垂体炎？常见吗？垂体炎为什么会引起哪些症状？）
垂体炎的治疗过程
停O药期间，服用中成药及对症处理。
先是使用一星期甲强龙70mg/天，使用3天，然后甲强龙剂量降到40mg/天，3天，最后甲强龙是30mg/天。体感较好，检查发现皮质醇短暂恢复。
之后口服氢化可的松，从起始量6片逐步减量，医生建议3天减一片，最后剂量是一天半片，但体感不是太好，所以目前剂量为15mg/天，激素水平基本在正常范围。
中间检查多次血项，内分泌专家说皮质醇恢复不是很快，主要还是观察患者体感，下图是患者6月21号的检查结果，目前TSH也基本在正常范围内。
持续未干预，肿瘤复发，寻求方案
3月7号腹部MRI，处于完全缓解状态，6月16号CT发现腹部淋巴发现活性代谢增强，出现2.5cm结节。目前患者的治疗方案是：仑伐替尼4mg，回升口服液，康莱特软胶囊，康艾扶正，氢化可的松3/4片，优甲乐1/4片。血小板白细胞稍低一点点，体感尚可，饮食可，无明显副作用。
二
黎功教授：免疫为什么会引起垂体炎，如何发现及处理？
PD-1单抗使用后发生免疫介导的垂体炎，确实比较少见，但是一旦发生未及时处理都是关于生死的大事。PD1存在激活人体T细胞的功能，在某些异常机体环境下，这种激活T细胞也可能攻击正常细胞和组织，而内分泌腺体就是其中比较常见的受累器官，如甲状腺、垂体。免疫治疗介导垂体炎多见于CTLA4抑制剂（伊匹单抗）以及其与PD1单抗的联合治疗。报道显示K药垂体炎的发生率为0.6%（包括各级，4级发生率＜0.1%），O药发生率为0.4%（造成永久停药占0.1%）。但整体发生比率并不是很高，均不足1%。
关于PD-1单抗引起的垂体炎，、今年5月份，日本生产企业小野药品已于Opdivo的说明书中追加“下垂体功能障碍”及肾上腺功能异常的重大副作用。
研究报道PD1单抗K药的发生率为0.6%（包括各级，4级发生率＜0.1%），O药发生率为0.4%（造成永久停药占0.1%）。临床如何去识别免疫治疗引起垂体炎？如何治疗？
1.垂体炎的临床症状及诊断
1.1MRI确诊：
垂体瘤的独特MRI特征包括垂体前叶对称性放大，偶尔伴有柄增厚和垂体后叶增强。不过，免疫治疗介导垂体炎的腺体增大可以是轻微的，一般较难发现，只有通过前后对比才较容易判断。
1.2临床症状及实验室指标：
下丘脑垂体为体内各大内分泌腺的调节中枢，形成不同的内分泌调控轴。前叶与皮肤、肝脏、肾上腺皮质、甲状腺、生殖腺（睾丸或卵巢）的内分泌调控相关；侯爷与肾脏、乳腺相关。临床上，垂体炎的发生常导致内分泌轴的异常，引起相应的症状或血液内分泌水平异常。
垂体炎可出现或不出现症状。常见症状包括头痛、乏力不适、眩晕、记忆缺失、幻觉、情绪不稳定、低钠血症、厌食及少数的视力障碍等等。临床上，当这些症状出现时，应进行影像学检查，一方面首先排除肿瘤脑部进展，另一方面若用免疫治疗也可以判断是否出现垂体炎。
实验室检查是诊断的关键。临床上可以通过脑垂体调控的内分泌轴下游间接判断垂体功能。比如，以上案例中最常见的就是脑垂体-肾上腺轴的失调，引起肾上腺分泌的ACTH及皮质醇激素的下降；抑或是脑垂体-甲状腺轴失调所引起的甲减，表现为血清TSH（促甲状腺释放激素）的紊乱。怀疑垂体炎时，可以做垂体功能激发试验，判断各体内各激素随着时间的分泌情况，以下诊断。当然，其他内分泌紊乱还有FSH/LH降低、糖尿病、库欣综合征等等，不一一罗列。
内分泌水平紊乱的出现可以作为在排除其他因素（比如电解质紊乱等）后，作为给予下一步诊断性治疗的重要间接依据。
2.垂体炎的处理方式
再学习处理垂体炎的方法之前，首先必须了解垂体炎的严重程度，然后再对症处理。
免疫介导的垂体炎的分级
轻度症状：(例如轻度乏力，厌食)，无头痛或者无症状
中度症状：包括头痛但不伴有视力障碍或者乏力/情绪改变但是血流动力学稳定，无电解质紊乱
严重的占位效应症状：包括严重的头痛，任何程度的视力障碍或者严重的肾上腺功能减退
包括低血压，重度电解质紊乱
回顾患者垂体炎的治疗过程还是蛮符合ESMO指南中提到的关于免疫治疗的毒性管理
处理措施：一旦确诊为2级或以上脑垂体炎，需立即中断ICPi治疗，并采取HRT。
有头痛和其他神经系统症状的患者，需要使用大剂量类固醇激素治疗。然而，大剂量的类固醇激素治疗不能纠正CTLA-4治疗导致的激素缺乏。大多数患者可以继续使用ICPi，但是需要长期HRT。
2.1定期复查：
接受免疫治疗的肿瘤患者，应定期进行复查，尤其是既往有自身或家族免疫性疾病的患者更应该要重视。患者应该在治疗前及治疗后定期激素（ACTH、TSH、LH等）复查，助于及早发现指标异常。有突然不是的患者，应及时检查。
2.2.激素治疗：
一旦确诊2级及以上垂体炎，应立即停止免疫治疗，并使用激素替代疗法（HRT），比如缺乏ACTH用氢化可的松，甲减用左旋甲状腺素。然而，大剂量的类固醇激素治疗不能纠正CTLA-4治疗导致的激素缺乏。大多数患者在激素控制稳定后可以继续使用免疫治疗，但是需要长期HRT。
有头痛和其他神经系统症状的患者，需要使用大剂量类固醇激素治疗（波尼松1-2mg/kg/d）。
下面这张表格更加全面系统的帮助大家如何分级，如何处理。
三
MDT最终治疗方案结论
患者义诊诉求：TMB及PDL1都是高表达，之前用O药效果非常好，能不能再使用PD1？是直接用还是可以用乐伐序贯PD1？放疗序贯PD1可以吗？
MDT会诊结论：目前患者垂体炎尚未完全恢复，但腹部结节已有复发倾向。仑伐替尼只能暂时减慢病灶发展进度，因此从避免病情继续扩大发展角度，建议对复发结节进行局部放疗，消除病灶隐患。给予垂体炎更多恢复时间。待后续病情再次加重，可小剂量再次启用PD-1±乐伐替尼。（黎主任自身有使用PD1后出现严重过敏，缓解后，40mg低剂量再用PD1良好控制病情的案例。）
四
黎功教授再分析为何该患者PD1获益以及PD1联合策略的前景
1.该患者为何没有优先选择使用靶向药索拉菲尼或仑伐替尼，而是选择使用PD1单抗O药？
基于CheckMate-试验结果，年9月23日，FDA批准Opdivo(Nivolumab，纳武单抗)用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌(HCC)患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。
更重要的是患者的PDL1≥50%，TMB为M/B这两个指标的预测作用。在目前所有使用免疫治疗的癌种中，PD1是一个正向趋势指标，即PDL1表达越高，免疫疗效越好。这在肝癌的试验中依然成立。比如下图中对于PDL1+的患者免疫有效率可以达到27%。而PDL%在肺癌中已经达到可以一线优选免疫单药的水平。除此，患者同时伴有TMB高，TMB俗称肿瘤突变负荷，TMB越高，肿瘤细胞越特立独行，越容易被T细胞识别，是继发免疫杀伤很好的原动力。因此对于该患者医生可以很大胆的直接使用PD1而非靶向。该患者也在使用功能7次O后达到CR无病灶的这样一个最佳疗效。这也提示大家在使用免疫的时候也可以检测这两个指标中的1个或2个，来获得更多的决策依据，学到了吗。
2.PD1联合策略标志免疫2.0时代
PD1联合治疗，首先大家的疑问是为什么医患朋友喜欢联合。这要从机理上讲，PD1是激发人体的免疫T细胞识别杀伤肿瘤细胞，是一种间接狙杀肿瘤的治疗方法。因此它起效的时间会比常规药物慢一点，一般2-3个月才认为开始有疗效显现。另外独特的治疗机制及低毒属性，也有利于PD1与其他治疗联合使用。因此对于病情较急的患者，或者疗效不是很明确的时候，可以适度添加别的治疗，如联合靶药、联合化疗、甚至联合介入放疗等。
今年ASCO大会报道了恒瑞国产PD1卡瑞利珠单抗（3mg/kg，静滴）联合化疗一线治疗34例晚期HCC（肝细胞癌）患者的2期研究结果。其中化疗方案为经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。
当然，此位患者具有很好的肿瘤免疫优势背景，化疗也许并不是必须。同时除了联合化疗外，PD1/PD-L1单抗联合靶向药物（乐伐替尼，瑞戈非尼等）、联合抗血管生成药物（贝伐单抗，阿帕替尼，雷莫芦单抗等），联合CTLA-4抑制剂（ipilimumab或者durvalumab）甚至是三联低毒联合都有相当不错的数据。详见
