甲状旁腺癌研究进展
作者：薛松陈海珍吕春辉陈曦
来源：中华耳鼻咽喉头颈外科杂志年11月第50卷第11期
甲状旁腺癌（Parathvroidcarcinoma，PC）是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，在美国每年每万人中约有约1.25-5.73人发病，占所有肿瘤的0.%，国内报道不足例。PC临床主要变现为甲状旁腺功能亢进(Hyperparathvroidism)，占原发性甲状旁腺功能亢进(Primaryhyperparathyroidism，PHPT)的1%~5%。PC一般进展较慢，但最终多会发展为局部或远处转移。大多数患者最终死于无法控制的高钙血症而非肿瘤的侵犯或转移。尽管PC
术后复发率可高达50%-60%，但5年总体生存率仍可达80%-90%．
近些年PC的研究主要集中于预后危险因素的分析及肿瘤标记物的应用。由于PC病例较罕见，目前并没有公认的指导预后的危险因素及肿瘤临床或病理分期。如何在术前或术中对PC做出准确的诊断仍是临床亟需解决的问题。
一、诊断与鉴别诊断70%-80%的PHPT患者可无明显主诉，而PC患者则多以严重的甲状旁腺功能亢进症状就诊。临床症状主要表现为骨骼系统与泌尿系统的病变，骨型表现为骨痛、骨质疏松、溶骨性改变、棕色瘤、病理性骨折、身高降低等症状；肾型主要表现为泌尿系统结石、肾积水及肾功能减退等症状，患者通常还会伴有乏力、恶心呕吐及精神症状的改变。实验室检验可见血钙、甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)显著升高；B超、CT、MRI等影像学检查可见甲状旁腺区的异常占位，99Tcml-MIBI可探查到功能亢进甲状旁腺处的异常摄取信号。
PC临床表现与甲状旁腺腺瘤(Parathvroidadenoma，PA)相似，鉴别十分困难。特别在疾病早期，临床症状、实验室、影像学检查无法做出明确的鉴别。细针穿刺抽吸组织学检查(Fineneedleaspirationbiopsy，FNAB)准确性也很低，且有针道转移风险，而且PC只占PHPT的1%-5%，临床很容易将PC忽略。但在流行病学中PC有自己的特点：PC的发病年龄平均比PA提前10年；PC男女发病率相等，而PA更多见于女性。同PA只需局部切除腺瘤不同，目前PC推荐肿瘤根治术，即包括肿瘤在内的同侧甲状腺、同侧中央组淋巴结及周围侵犯组织的完整切除，这就需要术者在术前或术中对肿瘤性质做出鉴别。
（一）临床鉴别Bae等分析发现甲状旁腺肿块的大小与血清碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)的浓度可以作为从PHPT中鉴别PC的二个重要指标：肿块直径3cm，灵敏度为90.9%，特异度为92.1%；血清ALPU/L，灵敏度为83.3%，特异度为97.0%。Schulte等认为PC的临床诊断可根据以下三个指标做出：①PC相对PA来说．肿块体积较大（77.6%-80.0%的PC大于3cm）且高血钙严重（85.3%的患者高于3mmol/L），因此当PHPT患者肿瘤直径小于3cm，同时血钙又低于3mmol/L时可排除99.8%的PC患者。②第二代PTH与第三代PTH检测氨基酸片段不同，第三代PTH检测可检测完整PTH，而第二代只可检测PTH氨基酸的部分片段。在PC患者中由于CDC73的失活可能会导致完整PTH的过度分泌，因此可利用第三代PTH测量结果与第二代结果的比值作诊断，当比值大于1时怀疑为PC。这种方法敏感性与准确性分别为78.5%与98.5%。③B超发现肿块向周围组织侵犯或钙化是对PC的提示，如果病灶滋养血管、厚包膜、不均质这些特征都未发现则可排除大多数的PC。
虽然学者们对PC的鉴别诊断做了各种标准，但未得到普遍的认可，其价值也需要更多数据的评估。例如，在国内一项30例PC研究中Bae等的方法并不具有太大价值；Schulte等的方法中，肿瘤直径和术前血钙可以给临床医生较好的提示，但应警惕无症状PHPT或甲状腺内PC等容易误诊的特殊类型PC的存在，利用不同PTH检测方法鉴别PC临床应用难度较大，而依靠术前B超鉴别则更需要经验丰富的B超医师。
（二）分子标记物如上所述，临床上鉴别良、恶性甲状旁腺肿瘤十分困难。近15年来，人们对PC的分子层面发病机制有了新的认识，通过分子标记物对PC做出诊断或对其预后进行分析也有了新的进展。从开始利用单一标记物进行分析诊断，到逐渐结合多种标记物进行诊断，一批有潜在价值的标记物被筛选出来。
1.HRPT2(CDC73),parafibromin:2年Carpten等81在甲状旁腺功能亢进一颌骨肿瘤综合征(Hyperparathyroidism-Jawtumorsyndrome．HPT-JT)中发现了HRPT2的突变。HRT-JT是一种常染色体显性遗传病，患者中可有15%患有PC。大多数的PC患者可发现HRPT2的突变或失活，而良性甲状旁腺肿瘤中很少见到。HRPT2编码名为parafibromin的蛋白，被认为是一种抑癌因子，它抑制cvclinDl在转录时的表达，并调控转录长度与组蛋白修饰[10]。Parafibromin也是目前关于PC研究最多的标记物，但由于其较少见，且parafibromin染色技术有一定的困难，各研究结果差距较大，敏感度29%-%，准确度95%-%。
2．KI-67：Ki-67可存在于除静止期以外的任何细胞周期。通常以阳性细胞百分比的形式来表示，高的百分比表示细胞处于有丝分裂，提示恶性可能。KI-67常用于其他肿瘤病理诊断或预后评判，在甲状旁腺肿瘤中，KI-%提示PC可能，文献报道敏感性在10%-80%。准确性在95%以上。
3．Galectin-3（Gal-3）：Gal-3是碳水化合物结合蛋白凝集素(lectins)的一员，它在细胞之间及细胞与基质之间的信号传递、细胞生长、细胞周期调控、凋亡、细胞损伤修复、瘤变、恶变过程中都发挥作用。研究也证实Gal-3的过度表达与胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤有关。近年来一些研究也提示Gal-3在鉴别甲状旁腺良、恶性肿瘤中有一定意义，敏感度53%-90%，准确度78%-%。
还有其他一些有关PC分子标记物也在研究中证明有一定意义，如P53、CyclinD1、P27、人类端粒酶反转录酶、mdm2等。近年研究也提示多项指标联合诊断的价值要高于某一单一指标，例如，Gal-3高表达与parafibromin染色缺失结合诊断可使敏感性达87%；parafibromin、Gal-3、Ki-67等联合诊断可使敏感性、准确性分别达到79%和%。由于技术、成本等各方面的限制，PC的分子诊断并未很好地在临床推广，仍有待进一步完善。
二、预后危险因素PC病例数较少，且各国的报道较分散，始终没有得出公认的预后危险因素。单中心的病例数据没有超过50例，因此准确的统计分析需要样本量较大的多中心研究。自年Kerstin第一次采用多中心较大样本数据报道PC以来，陆续有多篇文章报道了关于PC预后的危险因素。
7年Todd等报道了美国SEER(Surveillance，EpidemiologyandEndResults)数据库所登记的例PC患者。Todd等发现PC发病率在20世纪末的10年间增长了60%[(3.58-5.73)/万]，发病率增长可能与血钙监测的开展与PHPT手术指征放宽有关。Todd认为确诊年龄(PO.OO01)、性别(P=0.)、有无远处转移(P=0.)与预后有明显关系。
年Talat和Schulte通过Puhmed检索出资料较为完善的例患者进行分析，他认为相对于临床症状，病理特征可以更好地预测预后。单因素分析发现性别(P0.01)、血管侵犯(P0.01)、淋巴结转移(P0.)，肿瘤根治术（PO．01与复发和死亡有着明显关系。同时，Talat和Schulte也提出了两种PC分期方法。
美国国家癌症数据库(NationalCancerDateBase，NCDB)是目前记录PC样本量最大的数据库。Hundahl等对其年的例PC患者数据进行了统计分析，认为肿瘤大小、淋巴结情况对预后没有影响。年Sadler等又对NCDB年期间所记录的例患者进行了分析，认为年龄(P0.)、人种(P=0.)、继发恶性肿瘤（P=O．、两个以上的并发症(P=0.)、肿瘤阳性切缘(P=0.)、淋巴结转移(P0.)与肿瘤预后有关，其中年龄（HR=2.35，95%C/1.25-4.43）与阳性淋巴结（HR=6.47；95%CIl.81-23.11）是独立危险因素。Asare等于年对NCDB19856年的例患者进行分析，研究认为肿瘤直径、确诊年龄、性别、肿瘤完整切除是影响预后的有关因素（表1）。
西班牙甲状旁腺癌研究课题组(SpanishParathvroidCarcinomaStudyGroup．SPCSG)收集国内35个中心的68例PC患者，分析认为术中肿瘤破裂(P=0.)与核分裂象(P=0.)是PC复发的独立危险因素，肿瘤破裂(P=0.)与远处转移(P=0.)与死亡的独立危险因素。
Asare等23的研究可以看出4组研究数据结果差距较大，没有一个危险因素能同时得到四组数据的验证。三组研究认为男性是影响预后的危险因素，两组研究认为诊断年龄较大、局部淋巴结转移、肿瘤局部切除是影响预后的因素。
三、分期PC发病率低，病例数少，不论WHO还是美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer．AJCC)或国际抗癌联盟（UnionforInternationalAgainstCancer，UICC）都未对其进行分期。目前有学者提出两种TNM分期方法，一种是Shaha和Shah在年根据NCDB的例PC病例提出的TNM分期，一种是年Schulte等提出的不同的TNM分期
两者TNM分期区别主要是T1-T3。Shaha和Shah将肿瘤大小纳入T评判标准，3cm为T1；3cm为T2，但是多数文献数据分析并不认为肿瘤大小与预后并有明显关系．Schulte分期从病理层面对T分期做了更详细的划分，并将血管侵犯单独列出(T3)。此外，Schulte分期又进一步将病例分为低危组（包膜侵犯，周围软组织侵犯）与高危组（血管侵犯，淋巴结转移，重要器官侵犯，远处转移），分别相当于TNM的I、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期，高危组复发、死亡风险是低危组的3.5-7.0倍（PO．01。但是这三种分期方式并没有获得普遍的认可，仍需要进一步验证。
综上所述，PC是一种十分罕见的内分泌肿瘤，但其发病率已有上升。PC手术方式推荐包括肿瘤在内同侧甲状腺、同侧中央组淋巴结及周围侵犯组织的完整切除，需要术者对PC有一定的认识，能够在PHPT患者中注意到PC的存在，并在术前或术中能做出鉴别。虽然PC的预后危险因素及分期并未得到普遍认可，但仍可对临床工作有一定的指导。PC分子标记物的研究对PC发病机制的探索及诊断有着重要意义。·END·
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