维生素E在妊娠过程中的作用

郎楠1，2张树成2贺斌2武斌1，2王宁2勾俊洁1，2王介东1，2，*

1．北京协和医学院研究生院();2．国家人口计生委科学技术研究所

年Evans和Bishop首次发现一种脂溶性膳食因子对大鼠的正常繁育必不可少［1］，后来这种因子被命名为维生素E。由于在生殖过程中起非常重要的作用，维生素E又称为生育酚，妊娠过程中缺乏维生素E可导致流产、早产、先兆子痫和胎儿生长受限［2］。其作为一种与生殖相关的营养因子，有研究发现它参与植入过程和胎盘形成过程，但是作用的确切时间和机制尚不清楚，仍需要进一步研究探讨。

1维生素E的结构及作用

维生素E由8个异构体组成，分别是α－、β－、γ－、δ－生育酚和α－、β－、γ－、δ－生育三烯酸。维生素E在体内主要起抗氧化作用，防止细

胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，进而保持细胞膜的稳定性［3，4］。维生素E对维持免疫系统的正常功能是必需的，也能调节细胞的增殖和基因的表达［5～8］。

其吸收、转移和分布与脂质密不可分［9，10］。迄今为止尚未发现维生素E的受体，对于维生素E如何进入细胞内行使其功能的确切路径尚不清楚。

2在妊娠过程中维生素E转移的生化特征胎儿在子宫中的发育有赖于胎盘从母体中获得营养，因此胎盘在胎儿的营养供应方面起重要的作用。体外实验证明维生素E穿过正常胎盘的速度很慢，只有L－葡萄糖的1/10［11］。但到目前为止，涉及维生素E穿过胎盘的机制尚不清楚，可能与脂蛋白的代谢有关。人类胎盘胞利用母源脂蛋白，而低密度脂蛋白受体、极低密度脂蛋白受体、清道夫

受体SR－BI和脂蛋白脂肪酶都出现在胎盘细胞中，这些涉及母源脂蛋白吸收的分子也能协助与脂蛋白相结合的维生素E进入胎盘细胞，进而使维生素E在胎盘细胞中行使其功能。α－生育酚转移蛋白(α－TTP)是维生素E的转移蛋白，最先在肝脏组织中被发现。α－TTP将维生素E转移到极低密度脂蛋白中，从而提高血浆中维生素E的含量，因此α－TTP的表达与维生素E在人体中的浓度密切相关。妊娠早期α－TTP出现于子宫内膜的上皮细胞和蜕膜化的间质细胞中，说明在妊娠早期维生素E可能参与子宫内膜的蜕膜化过程［12，13］

。妊娠中期α－TTP出现在人的胎盘中，提示α－TTP可能参与了维生素E的母胎传递，为维持胚胎中有效维生素E水平起到了重要作用［14］。α－TTP在孕晚期胎盘中出现不仅是为了维持胚胎中有效的维生素E浓度，胎儿在妊娠后期亦开始积累维生素E。与肝脏相比，胎盘对维生素E有更独特的吸收偏好，更易选择自然界存在的维生素E形式而不是合成型的维生素E。人的胎盘－胎儿单位、胎儿的肝脏和母体的器官相比，也更易选择天然形式的维生素E。在妊娠的过程中α－TTP的表达增加提示母体和胎儿都需要维生素E。

3维生素E在妊娠中的作用

3．1维生素E在妊娠早期的作用

目前关于维生素E在妊娠早期的作用尚不清楚。研究发现在体外受精的过程中，卵泡中的维生素E水平和胚胎碎片的数量呈负相关［15］。在植入

过程中，适宜的子宫内膜厚度有利于胚胎着床。如果子宫内膜太薄，即使使用辅助生殖技术也很难受孕。研究发现联合使用维生素E和己酮可可碱8个月后，73．7%的妇女子宫内膜厚度增加，使用辅助生殖技术后40%的妇女受孕［16］。α－TTP在人和啮齿类动物的子宫内膜蜕膜化间质细胞中的定位间接说明维生素E参与子宫内膜的蜕膜化过程［12，13］。母体维生素E的状态可能是妊娠早期胎儿生长发育的决定因素［17］。这些研究均提示维生素E参与妊娠早期过程。

3．2维生素E在妊娠中期的作用

在妊娠中期胎盘建立的过程中，胎盘的快速生长会产生大量的代谢副产物—活性氧(ROS)，当ROS过量产生超过了体内抗氧化剂的清除速度时，就会导致氧化压，损伤细胞和组织。而抗氧化剂维生素E可以清除多余的ROS，从而保证胎盘的正常生长和发育。此外，研究发现在正常妊娠中期，血浆中α－生育酚的浓度增加，但在异常妊娠过程中，血浆中α－生育酚的浓度低于相应的妊娠时期

［18］。这说明维生素E在正常妊娠过程中起重要作用，较低浓度的维生素E对于妊娠过程是有害的。α－TTP在胎盘中表达则说明α－TTP调节维生素E穿过胎盘屏障，进而满足胎盘对维生素E的需求［14］，从而保证胎盘的正常发育过程。研究发现营养不良大鼠在妊娠后产下的仔鼠肾脏功能有损伤，补充维

生素E可以修复胎鼠肾脏结构的异常发育［19］。可见在妊娠过程中维生素E浓度的升高是为了满足胎盘和胎儿快速生长和发育的需要。人类α－TTP基因突变会导致严重的维生素E缺乏，通过α－TTP基因敲除小鼠可以重现维生素E缺乏这一病症。α－TTP基因敲除小鼠的血浆中维生素E浓度很低，妊娠雌鼠由于滋养层细胞减少而导致妊娠中期胎鼠死亡。进一步研究发现维生素E对于小鼠迷路区域合体滋养层细胞的变异是非常重要的，这是导致α－TTP基因敲除小鼠妊娠中期胎鼠死亡的直接原因［20］，提示维生素E可能在胎盘的形成过程中是必需的。

3．3维生素E在妊娠晚期的作用

研究发现血浆中高浓度的α－生育酚和β－生育酚与早产的发生风险降低有关，但高浓度的γ－生育酚与其风险增加相关［21］。在妊娠晚期补充维生素E可以增加白介素(IL)－6和IL－8水平，抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)mRNA的水平，从而增加血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的水平和胎盘血管网络的血管新生［22，23］。但是给妊娠晚期的母羊补充维生素E后，其妊娠结局与对照组未见差异［24］。此外，当母体暴露于多环芳烃时，胎儿体内的维生素E可以保护和预防多环烃相关的DNA损失和潜在的致癌风险［25］，从而保护胎儿的正常生长发育。研究发现分娩的类型和妊娠前的营养状态与初乳中维生素E的浓度相关［26］。维生素E对于妊娠过程是必需的，在妊娠过程中母体血浆中维生素E的浓度显著增加。缺乏维生素E会影响胚胎的植入和胎盘的形成，从而导致流产和早产。但对于是否需要给妊娠妇女补充维生素E则没有一致性的结果。原因可能是维生素E是一种微量元素，正常人体内一般不缺乏维生素E，若补充过多可能适得其反［27］。

4维生素E和先兆子痫先兆子痫是一种妊娠24周后，出现水肿、高血压、蛋白尿，并兼有头痛、眩晕、呕吐、上腹不适、视力障碍或血压收缩压＞mmHg(1mmHg=0.kPa)的疾病，在所有与妊娠相关的并发症中，其发病率和死亡率最高。一些研究结果显示在血压正常的妊娠妇女中，维生素E的浓度高于中度或重度的先兆子痫患者，提示血液中维生素E浓度可以作为预测先兆子痫的标识物［28，29］。但也有研究却得出了相反的结果［30］。尽管脂质过氧化和抗氧化能力的降低是先兆子痫的特征，但没有一致的研究结果证明先兆子痫与脂质过氧化直接相关。一些研究人员开始研究补充抗氧化剂对先兆子痫的作用。小样本研究已经显示补给维生素C和维生素E能降低先兆子痫的发病率［31］，也有临床研究证实补给维生素C和维生素E能预防先兆子痫［32］。但一些

大样本的研究结果表明补充维生素C和维生素E不仅未能降低先兆子痫的发病率，反而增加了先兆子痫的发生风险［33～35］，并且增加了低体重儿的比率。因此，使用高剂量的抗氧化物似乎又不利于妊娠。这些补充维生素C和维生素E的差异结果可能与维生素E的生物利用率不同，维生素E调节的信号通路差异以及食物中补充的维生素E的形式不同有关。此外在以往的维生素E补充研究中，血液中的维生素E水平也是不确定的，这些可能都是导致研究结果差异的原因。所以目前对于在妊娠过程中是否需要补充维生素E尚存在一定争议。

5结论

维生素E是人体内所必需的微量元素之一，在正常的生理过程中起重要作用。维生素E的发现过程决定了其在正常的生殖过程中起非常重要的作用，同时后续的研究也证明了这一点。维生素E可能参与整个生殖过程，如排卵、植入和胎盘形成过程等，缺乏维生素E可能导致不孕、流产或早产。虽然维生素E在生殖过程中作用的研究有一定进展，但尚需进一步探讨。

女性高催乳素血症诊治共识

中华医学会妇产科学分会内分泌学组

年，Friesen成功分离并纯化了人垂体催乳素（prolactin，PRL），建立了人血清PRL浓度测定方法，应用于基础和临床研究，从而揭示了人垂体PRL生理以及高PRL血症及垂体PRL腺瘤导致卵巢功能障碍的病理生理机制[1]。年，第1篇多巴胺激动剂溴隐亭治疗高PRL血症的报道发表[1]。随后，鞍区MRI检查的广泛应用，改变了月经失调的诊治面貌，成为20世纪80年代以来女性生殖内分泌领域的重要进展。年，中华医学会神经外科分会联合中华医学会妇产科学分会内分泌学组、内分泌科及放射治疗科等领域的专家编写并发表了第1版《高催乳素血症诊疗共识》[2]。由于女性高PRL血症首先累及卵巢功能，是妇科生殖内分泌临床的常见病，女性高PRL血症患者的诊断治疗有其特点，为此，中华医学会妇产科学分会内分泌学组对年共识进行更新，形成了此《女性高催乳素血症诊治共识》，为临床医师提供参考。

垂体PRL的生理

垂体PRL由个氨基酸组成，相对分子质量为，氨基酸序列中16%与生长激素(GH)一致。血清PRL由垂体前叶PRL分泌细胞合成及分泌，其中少部分兼有GH活性。正常生理情况下，PRL细胞占腺垂体细胞总数的15%～25%，妊娠期PRL细胞增多（占70%）使垂体体积增大近1倍。子宫内膜也生成PRL。羊水PRL来源于蜕膜，虽其免疫、化学特性与垂体PRL相同，但调控机制完全不同，不属本共识的范畴。垂体PRL分泌有脉冲波动，频率约90min1次。月经周期中期血PRL水平可有高峰，黄体期保持较高水平。妊娠期血PRL水平升高约10倍，可高于ng/ml（即9.1nmol/L；另，1ng/ml=21.2mU/L）。自然临产时血PRL水平下降，于分娩前2h左右达低谷，产后2h内又升至高峰。不哺乳者，产后3～4周恢复正常；哺乳者，因乳头吸吮刺激促使PRL分泌，血PRL水平在产后6～12个月恢复正常，延长哺乳时间则高PRL状态相应延长。入睡后60～90min血PRL水平开始上升，早晨醒前达峰值，醒后1h内迅速下降，上午9～11时进入谷。睡眠时间改变时PRL分泌节律也随之改变。

进餐30min内PRL分泌增加50%～%，尤其是进餐高蛋白高脂饮食。应激状态如情绪紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动时PRL分泌有即时短暂性升高。乳房及胸壁刺激通过神经反射使PRL分泌增加。

正常妇女及高PRL血症患者血PRL分子以单体PRL为主（占80%），生物活性及免疫活性最高；二聚体（即大分子PRL，相对分子质量）及多聚体(即大大分子PRL，相对分子质量000)各占8%～20%及1%～5%，生物活性减低，免疫活性不变。因此，血PRL水平与临床表现可不一致。中枢神经系统下丘脑通过PRL抑制因子（PIF）和PRL释放因子（PRF）对PRL起双向调节作用，以PIF占优势。下丘脑弓状核结节漏斗多巴胺系统合成分泌多巴胺，经轴突达正中隆起，由垂体门脉系统输送到垂体前叶PRL细胞，结合D2受体，是最主要的生理性PIF。促甲状腺激素释放激素（TRH）促进PRL分泌，但尚不肯定是否有生理意义。其他PRF有促性腺激素释放激素（GnRH）、血清素、鸦片肽μ受体等。雌激素能直接刺激PRL细胞增殖肥大，促进PRL释放。孕激素也能使PRL分泌增加。雄激素、甲状腺激素、糖皮质激素则抑制PRL分泌。PRL在雌激素、孕激素、GH、皮质醇、胎盘催乳素等激素的协同作用下促进乳腺腺泡小叶生长发育、乳汁生成及产后乳汁分泌。缩宫素（其他名称：催产素）促使乳腺导管肌上皮收缩而射乳。妊娠期高水平的雌激素、孕激素抑制了PRL受体而无乳汁分泌。产后雌激素、孕激素水平降低，乳汁大量生成及分泌。产后泌乳的维持依赖于婴儿吸吮对乳头的刺激。乳腺泌乳也与局部PRL受体数量有关，

临床上血PRL水平正常者出现泌乳，可能与乳腺对PRL的高敏感性有关。高PRL血症直接抑制GnRH-促性腺激素（Gn）的合成及释放，脉冲分泌率、幅度减弱；雌激素正反馈作用消失，引起卵泡发育受阻、无排卵。体外研究显示，血PRLng/ml（即4.55nmol/L）时，卵泡液PRL水平也升高，其可抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香酶的活性和雌激素的合成，颗粒黄体细胞合成分泌孕酮依赖于生理量PRL的作用，PRL过高或过低均可抑制孕酮的合成。Schulz等[3]给正常育龄期妇女服用溴隐亭使血PRL2ng/ml（即0.09nmol/L）时，黄体期血孕酮水平降低。PRL还作用于肾上腺皮质，使血脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐水平升高，引起体毛过长、痤疮。

高PRL血症的定义

一、定义

各种原因引起的外周血PRL水平持续增高的状态称为高PRL血症。正常育龄期妇女血清PRL水平一般低于30ng/ml（即1.36nmol/L）[1]。规范化地采集血标本和稳定准确的实验室测定对判断高PRL血症至关重要。各实验室应根据本实验室的数据界定血清PRL水平的正常范围。

二、患病率

有报道，25～34岁妇女中高PRL血症的年发病率为23.9/10万[1]，高于男性。继发性闭经及闭经泌乳患者中高PRL血症各占10%～25%及70%～

80%。高PRL血症中异常泌乳约占90%。月经正常的妇女中5%～10%可有泌乳，月经正常伴泌乳的妇女中27%有高PRL血症。

高PRL血症的发生原因

高PRL血症是1种临床病理生理状态，而不是1种疾病。高PRL血症可由多种生理、药理、病理情况引起。

一、生理性

见上述“垂体PRL的生理”部分。

二、药理性

通过拮抗下丘脑多巴胺或增强PRF刺激而引起高PRL血症的药物有多种[4-5]。见表1。药理性高PRL血症者多数血清PRLng/ml（即4.55nmol/L），可有典型症状；服酚噻嗪类、利培酮者血PRL可达ng/ml（即9.1nmol/L）。12%～30%服用含较高雌激素的口服避孕药者血PRL水

三、病理性

1.下丘脑或邻近部位疾病：

肿瘤如颅咽管瘤、神经胶质瘤等；头部外伤引起垂体柄切断；脑膜炎、结核、组织细胞增多症或头部放疗等影响多巴胺的分泌或运送；下丘脑功能失调如假孕。

2.垂体疾病：

（1）垂体腺瘤：高PRL血症中20%～30%有垂体瘤，最常见为PRL瘤,其他有GH瘤（25%～40%有高PRL血症）、促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤、无功能细胞瘤。21～30岁时PRL瘤发生率男女比例为1∶10，50岁后男性较常见。按PR瘤体积分为微腺瘤及大腺瘤，前者直径≤10mm，位于鞍内；后者直径10mm，可局限于鞍内或向鞍外扩展，可引起压迫视交叉、下丘脑及第三脑室等的症状；偶可侵蚀蝶窦和海绵窦，累及颅神经，被称为

“侵袭性PRL瘤”。垂体瘤可出血、变性而形成囊肿。极少恶变。

（2）空泡蝶鞍症：尸检资料显示，空泡蝶鞍症的发生率为5.5%~23.5%，以多产妇和中年肥胖妇女居多。分原发性和继发性两类。原发性因鞍隔先天性解剖缺陷所致。继发性因鞍内肿瘤经放疗、手术或自发梗死后、或妊娠时垂体增大产后复旧缩小等情况，使鞍内空间增大，加上某些颅压升高的因素引起脑脊液进入鞍内，垂体柄受压所致。

3.原发性甲状腺功能低减：

TRH水平升高引起PRL细胞增生，垂体可增大，约40%的患者血PRL

4.慢性肾功能不全：

PRL廓清减慢，70%～90%的患者有高PRL血症，一般ng/ml（即4.55nmol/L）；肾透析后不下降，肾移植后可下降。

5.肝硬化、肝性脑病：5%～13%有高PRL血症。

6.异位PRL分泌：见于支气管癌、肾癌、卵巢畸胎瘤等。

7.胸壁疾病或乳腺慢性刺激：如创伤、带状疱疹、神经炎、乳腺手术、长期乳头刺激等。

8.多发性内分泌瘤病Ⅰ型：多发性内分泌瘤病Ⅰ型（MEN-Ⅰ）罕见，患者有PRL瘤并可伴甲状旁腺功能低减、胃泌素瘤[4]。

9.其他：

多囊卵巢综合征（PCOS）患者中6%～20%可出现溢乳及轻度高PRL血症。可能因持续雌激素刺激，PRL分泌细胞敏感性增高所致。此外，子宫内膜异位症患者中21%～36%血PRL水平轻度升高，尤其是伴不孕者，可能为痛经不孕造成精神应激所致[6-7]。

四、特发性

指血PRL水平轻度增高并伴有症状，但未发现任何使血PRL水平升高的原因。可能为PRL分泌细胞弥漫性增生所致。有报道，本症随诊6年后

20%自然痊愈，10%～15%发展为微腺瘤，发展为大腺瘤者罕见。

高PRL血症的临床特征

一、临床表现

1.月经紊乱及不孕：高PRL血症患者90%有月经紊乱，以继发性闭经多见，也可为月经量少、稀发或无排卵月经；原发性闭经、月经频、多及不规则出血较少见。卵巢功能改变以无排卵最多见，也可为

黄体功能不足引起不孕或流产。

2.异常泌乳：指非妊娠或产后停止哺乳6个月仍有乳汁分泌。发生率约90%。因有大分子PRL、乳腺PRL受体数或对PRL敏感性的差异，血

PRL水平与泌乳量不成正比。

3.肿瘤压迫症状：

（1）其他垂体激素分泌减低：如GH分泌减低引起儿童期生长迟缓，Gn分泌减低引起闭经、青春期延迟，抗利尿激素分泌减低引起尿崩症，促甲状腺激素（TSH）或ACTH分泌减低继发甲状腺或肾上腺皮质功能降低。

（2）神经压迫症状：如头痛、双颞侧视野缺损、肥胖、嗜睡、食欲异常和颅神经压迫症状。15%～20%的患者腺瘤内可自发出血，少数患者可发生急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等。

4.其他：雌激素水平低导致骨量丢失加速、低骨量或骨质疏松。低雌激素状态引起生殖器官萎缩、性欲减低、性生活困难。约40%的患者可有多毛。如为混合性腺瘤可有其他垂体激素分泌亢进的临床表现。

二、实验室检查

育龄期妇女出现月经紊乱时应常规行血清LH、FSH、PRL、雌二醇、睾酮、孕酮测定。测定血PRL水平时，采血有严格的要求：早晨空腹或进食纯碳水化合物早餐，于上午9~11时到达，先清醒静坐半小时，然后取血，力求“一针见血”，尽量减少应激。解读结果须结合临床。同时测定其他5项生殖激素有助于鉴别月经紊乱的其他病因。高PRL血症患者血LH、FSH水平正常或偏低，血雌二醇水平相当或低于早卵泡期水平，睾酮水平不高。为鉴别高PRL血症的病因，必要时需行血hCG、甲状腺功能、其他垂体激素、肝肾功能、盆腔B超、骨密度等检查。

三、影像学检查

MRI对软组织分辨率高，无放射线损伤，在排除或确定压迫垂体柄、垂体PRL微腺瘤及空泡蝶鞍症等鞍区病变的定性、定位诊断等方面有明显优势，是鞍区病变首选的影像学检查手段。MRI平扫加增强检查的病变检出率较高，有时为鉴别有无微腺瘤应行鞍区动态增强MRI检查。CT增强检查对确认微腺瘤或识别其与周围结构的关系方面敏感性较差[6]，如无MRI检查条件时可选用。

四、其他

疑为大腺瘤或有压迫症状的患者应常规筛查视野，对确定垂体瘤扩展部位有意义。其他垂体激素基础水平的测定有助于了解疾病累及范围及治疗前后的对照。高PRL血症的诊断与鉴别诊断

一、诊断

详细询问月经紊乱的出血模式、泌乳量、婚育分娩哺乳史，发病前手术、放疗、应激、服药史，有肥胖、头痛、视力改变等，既往甲状腺、肝肾、胸壁、

乳房疾病，脑炎、脑外伤史，采血时有无应激等。查体时注意生殖器官萎缩程度、泌乳量、有无面貌异常、肥胖、高血压、多毛等。常规测定血6项生殖激素水平。若血PRLng/ml（即4.55nmol/L），应先排除诸多生理性或药理性因素、甲状腺及肝肾病变等引起的高PRL血症。通常血PRL水平高低与PRL瘤体积大小相平行。若血PRL水平持续高于ng/ml，有临床症状者应行鞍区MRI平扫加增强检查明确有无占位性病变。如有垂体大腺瘤的典型表现，而采用双位免疫放射法测定PRL仅ng/ml（即4.55nmol/L），应怀疑垂体大而无功能瘤压迫垂体柄所致，应将血样稀释倍后再测定以排除测定系统的误差[1]；如血PRL水平在31～ng/ml（即1.41～4.55nmol/L）伴有症状，各种检查均未找到原因，可归为“特发性高PRL血症”。血PRL水平中度增高，无症状，可能是“大分子PRL血症”，经聚乙烯二醇沉淀才能确定[1]，但临床无此检测条件。高PRL血症的病因及诊断

步骤见图1。

二、鉴别诊断

1.PCOS：主要病理生理特征是高雄激素血症、高胰岛素血症。症状以月经稀发最多见。非肥胖PCOS患者血LH水平升高，肥胖患者常有糖脂代谢异常、血雌二醇相当于中卵泡期水平。血PRL水平

轻度升高。超声检查显示卵巢体积10ml，鞍区影像学检查未见异常。应按PCOS处理，一般不需使用溴隐亭。

2.其他垂体肿瘤：GH瘤可有高PRL血症及溢乳，但体型或面貌有特征性，血GH功能试验可以鉴别。垂体无功能瘤压迫垂体柄引起血PRL水平中度升高，多巴胺激动剂治疗后血PRL水平降低但瘤体不缩小，MRI检查也有于鉴别。

3.空泡蝶鞍症：临床表现与垂体瘤相仿，但程度较轻。2/3的患者内分泌检查正常。鞍区MRI检查可识别。

4.子宫内膜异位症：可有轻度高PRL血症（血PRLng/ml）

[7]。患者有痛经、盆腔结节或肿块。确诊需腹腔镜检查。

5.特发性泌乳：有异常泌乳，但其月经周期、排卵及血PRL水平均正常。

高PRL血症的治疗

生理性高PRL血症仅需消除该因素后复查。药理性高PRL血症需请相关学科会诊，权衡利弊后决定更换不升高血PRL水平的同类药或停药3d后复查血PRL水平，一般不需多巴胺激动剂治疗[5]。下丘脑垂体的其他疾病引起高PRL血症者转相关学科处理。空泡蝶鞍症无特殊处理。PRLng/ml（即4.55nmol/L）、泌乳量少、有规律排卵月经，无生育要求，可定期随诊观察。正常人群中10%有微腺瘤，PRL微腺瘤随诊10年只有7%增大[6]，如无症状也可随诊观察[1,5]。本指南主要讨论垂体PRL瘤和特发性高PRL血症的治疗。见图2。

一、治疗目标

1.PRL微腺瘤和特发性高PRL血症患者：抑制异常泌乳，恢复正常月经和排卵生育功能。

2.大腺瘤患者：缩小瘤体，解除压迫，保留垂体功能，改善神经症状。

3.预防复发及远期并发症。

二、治疗指征

1.垂体PRL大腺瘤伴压迫症状。

2.PRL微腺瘤、特发性高PRL血症伴有症状。

3.垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平高及症状持续存在。

三、治疗选择

高PRL血症、垂体PRL腺瘤（无论微腺瘤或大腺瘤），都可首选多巴胺受体激动剂治疗。医师应根据患者年龄、病情、生育状况，在充分告知各种治疗的优势和不足后，尊重患者意愿做出适当选择。

四、药物治疗

1.多巴胺受体激动剂：常用有溴隐亭、α二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、卡麦角林（cabergoline）。（1）溴隐亭：是第1个临床应用的多巴胺D1、

D2受体激动剂，可抑制垂体PRL分泌和PRL瘤细胞增殖从而缩小瘤体。40余年来，临床报道溴隐亭治疗可使60%～80%的患者血PRL水平降至正常、异常泌乳消失或减少，80%～90%的患者恢复排卵月经，70%的患者生育。大腺瘤患者80%～90%视野改善，60%瘤体缩小50%以上[1]，缩小所需时间长短不一，与血PRL水平下降情况也不平行。溴隐亭的疗效与个体敏感性有关，不定与剂量正相关。不良反应主要是胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘）和体位性低血压（头晕、头痛），多数在短期内消失。为减轻不良反应一般从小剂量开始，初始剂量为1.25mg/d，餐中服用；根据患者反应，每3～7天增加1.25mg/d，直至常用有效剂量5.0～7.5mg/d，一般不需大于此量。如加量出现不耐受可减量维持。持续服药1个月后复查血PRL水平，以指导剂量的调整。10%～18%的患者对溴隐亭不敏感或不耐受，可更换其他药物或手术治疗。

（2）α二氢麦角隐亭：是高选择性多巴胺D2受体激动剂及α肾上腺素能拮抗剂。有报道，5mgα二氢麦角隐亭与2.5mg溴隐亭的药效动力学曲线相同，血PRL水平均于服药后5h达低谷，至少可维持12h[8]。初始治疗患者从5mg(1/4片)每天2次开始，餐中服用，1～2周后加量，并根据患者血PRL水平变化，逐步调整至最佳剂量维持，一般为20～40mg/d。疗效与溴隐亭相仿，心血管副作用少于溴隐亭，无体位性低血压出现。长期耐受性高。

（3）卡麦角林：化学结构为6-烯丙基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(乙基氨基甲酰基)麦角林-8-甲酰胺，是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，且作用时间更长。对溴隐亭抵抗（指每天使用15mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL瘤患者改用此新型多巴胺受体激动剂仍有50%以上有效。卡麦角林与其他多巴胺受体激动剂的差别在于半衰期非常长，为65h，只需每周给药1～2次，常用剂量为0.5~2.0mg（1～4片）。作用时间的延长是由于从垂体组织中的清除缓慢，与垂体多巴胺受体的亲和力高，广泛的肠肝再循环。口服后，3h内就可以检测到PRL水平降低，然后逐渐下降，在48～h之间效应达到平台期；坚持每周给药，PRL水平持续下降。副作用少，很少出现恶心、呕吐等，患者顺应性较溴隐亭好。α二氢麦角隐亭和卡麦角林无妊娠期使用的资料，假如患者有生育要求，溴隐亭有更加确定的安全性，可能是更好的选择。

2.药物治疗时的随诊：在多巴胺受体激动剂治疗的长期用药过程中随诊十分重要，应包括：

（1）治疗1个月起定期测定血PRL及雌二醇水平，观察PRL下降及卵泡发育改善的进度，指导剂量调整。

（2）每1～2年重复鞍区MRI检查，大腺瘤患者每3个月检查1次。如多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平不降反升、出现新症状也应行MRI检查。PRL大腺瘤在多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平正常而瘤体不缩小，应重新核对诊断，是否为其他类型腺瘤或混合性垂体瘤、是否需改用其他治疗。

（3）有视野缺损、大腺瘤患者在初始治疗时可每周复查2次视野。如疗效满意常在2周内显效。如无改善或不满意应在治疗后1~3周内复查MRI，决定是否需手术治疗减压。

（4）其他：其他垂体激素测定、骨密度等。

3.药物减量及维持：PRL微腺瘤患者在药物治疗过程中若血PRL水平已正常、症状好转或消失，可考虑开始将药物减量。大腺瘤患者应先复查MRI，确认瘤体已明显缩小、PRL水平正常后才可开始减量。减量应缓慢分次进行，通常每1～2个月减少溴隐亭1.25mg/d，同时复查血PRL水平，以确保仍然正常，直至最小有效剂量作为维持量，可为每日或隔日1.25mg，长期使用。长期维持治疗期间，一旦再出现月经紊乱或PRL水平升高，应查找原因，必要时复查MRI决定是否再加量。

4.多巴胺受体激动剂治疗能否治愈？停药时机如何决定？溴隐亭只抑制PRL瘤细胞增殖，短期用药停药后腺瘤会再生长导致复发。Pereira[9]报道了例

高PRL血症患者停药后至少随诊6个月的结果，总血PRL水平保持正常者仅占21%，其中特发性高PRL血症为32%，微腺瘤21%，大腺瘤16%；服药长于2年者34%，短于2年者16%保持正常。绝经有利于停药后血PRL水平保持正常[6]。推荐停药时机为小剂量溴隐亭维持PRL水平正常、MRI检查肿瘤消失或呈空泡蝶鞍，疗程达2年以后[1]。停药初期每月复查血PRL水平，3个月后可每半年查1次，或者，前1年每3个月复查1次血PRL水平、以后每年查1次[6]；如PRL水平升高，同时复查MRI；若又升高仍需长期以最小有效剂量维持。

五、手术治疗

随着神经导航及内镜等仪器的发展及微创技术水平的提高，经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少，成为垂体PRL腺瘤患者的另一治疗选择。手术成功率取决于肿瘤大小和术者的经验技巧。术后视野改善率为70%，血PRL水平正常者微腺瘤74%、大腺瘤50%；复发率约20%；最终治愈率微腺瘤为58%、大腺瘤为26%。手术治疗的并发症有短暂尿崩症、垂体功能低减、脑脊液漏、局部感染等[1,4]。

手术适应证

（1）药物治疗无效或效果欠佳；

（2）药物治疗不耐受；

（3）巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；或药物治疗2～3个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者；

（4）侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；

（5）拒绝长期服用药物者；

（6）复发性垂体腺瘤。

2.手术相对禁忌证：全身器官功能差不能耐受手术者。

3.术后随访和处理：术后需行全面垂体功能评估。有全垂体功能低减的患者需给予相应的激素补充治疗。术后3个月应行影像学检查，结合内分泌变化，了解肿瘤切除程度。酌情每6个月或1年再复查1次。术后仍有肿瘤残留的患者须进一步药物或放射治疗。

六、放射治疗

主要适用于侵袭性大腺瘤、术后肿瘤残留或复发、药物治疗无效或不耐受、有手术禁忌或拒绝手术、不愿长期服药的患者。采用传统放疗加溴隐亭治疗者，1/3的患者血PRL水平正常但显效时间可长达20年以上[1,4]。主要并发症为全垂体功能低减、恶变、视神经损伤、放射性颞叶坏死等。近年，立体定位放射外科（γ刀、质子射线）的应用，30%的患者血PRL水平正常，显效时间为数月～数年；但应用时间尚短，有待积累资料。

七、高PRL血症无排卵不孕患者的促生育治疗

有报道，高PRL血症妇女，不论有无垂体PRL瘤，单独服溴隐亭后2个月内约70%的患者血PRL水平正常、异常泌乳停止、闭经者月经恢复[10-11]。服药4个月内90%的患者排卵恢复，70%的患者妊娠。少数PRL水平下降但未达正常者中也有25%排卵恢复，14%妊娠。以上说明，血PRL水平升高是抑制卵巢功能的主要原因。但其余约25%的患者在血PRL水平正常后4～6个月，月经仍不恢复或虽恢复但基础体温显示无排卵，推测这些患者下丘脑多巴胺功能紊乱同时累及PRL分泌及卵巢轴。此时，联合促进垂体FSH、LH分泌的药物可获

得良好效果[10-12]。对卵巢轴有一定功能的患者，枸橼酸氯米芬可有效促排卵及促生育。枸橼酸氯米芬促排卵无效或垂体手术、放疗后Gn储备功能低减的患者应用外源性Gn制剂如人绝经期促性腺激素（hMG）和hCG促排卵。用法和注意事项见不孕的相关诊治指南。也应注意避免PRL过度抑制导致黄体功能不足而影响受孕。

八、无生育要求的高PRL血症患者，经足量溴隐亭治疗血PRL水平已正常或接近正常但仍闭经，如何处理？是否继续增加溴隐亭的剂量？能否应用雌孕激素补充治疗？应详细询问有无垂体手术或放疗史，因其可能损害垂体Gn细胞储备导致卵巢功能不恢复。复查血6项生殖激素有助于判断垂体Gn及卵巢功能情况。如血PRL水平基本正常、雌二醇水平低于早卵泡期水平则应全面权衡收益和风险后，谨慎使用雌孕激素补充治疗，以恢复月经，预防低雌激素引起的并发症。具体用法及监测见最新的“绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程”。用药过程中随诊血PRL水平变化，如升高需再重新评估利弊。如血雌二醇水平高于早卵泡期水平则选用后半周期孕激素治疗，以预防子宫内膜增生。

九、长期随访

高PRL血症患者应长期随访。无论带瘤妊娠分娩后及垂体瘤手术、放疗后，都需严密随访血PRL水平，以决定药物治疗的选择。在多巴胺受体激动剂治疗期间，也应定期监测血PRL水平，以调整剂量。

高PRL血症与妊娠

一、妊娠、哺乳对PRL瘤的影响

例PRL微腺瘤患者妊娠期的报道显示，出现压迫症状者仅2.6%，未治疗的PRL大腺瘤患者妊娠期出现压迫症状者则为31%，但大腺瘤手术或放疗后妊娠的69例出现压迫症状者仅2.8%[1,4]。因此，PRL大腺瘤患者应先治疗待肿瘤缩小到鞍内后再妊娠。目前，尚无证据提示哺乳刺激肿瘤生长，故分娩后可以哺乳。PRL瘤患者产后停止哺乳6个月后复查，仍有70%～90%的患者有高PRL血症及闭经、异常泌乳等症状，但复查垂体影像学未见加重者[10-11]。此时仍需服溴隐亭治疗，促进月经恢复，并预防低雌激素引起的骨量丢失加速。

二、溴隐亭对胎儿的影响

溴隐亭可通过胎盘，原则上，妊娠期胎儿暴露药物的时间应尽量缩短。有报道，余例溴隐亭治疗后的患者确定妊娠后立即停药，其结局包括流产、异位妊娠、葡萄胎、早产、多胎、胎儿畸形等的发生率与正常人群无差异。随诊64例此类儿童至0.5～9岁均无不良后果。也报道孕早期继续使用溴隐亭未发现明显的致畸作用。整个妊娠期使用溴隐亭的患者所出生的后代目前报告仅余例，其中发现1例睾丸未降、1例足畸形，因资料尚少不推荐整个妊娠期服用溴隐亭，除非是未经治疗的大腺瘤伴有视交叉压迫症状的患者服用溴隐亭后妊娠才考虑整个妊娠期使用溴隐亭。但若发现孕妇有孕期服用溴隐亭的历史，也不推荐终止妊娠[1,4]。

三、妊娠期的管理

研究显示，PRL微腺瘤或鞍内大腺瘤的患者溴隐亭治疗后妊娠者，停药后的最初6～10周血PRL水平升高，此后的血PRL水平并不能准确反映肿瘤生长情况，因此，不推荐孕期测定血PRL水平，也不必常规检查MRI[1,4]。妊娠期除常规产前检查外，应注意，如出现头痛、视力障碍等表现，应检查视野、MRI平扫（不用增强）以确定病变范围。可再用溴隐亭治疗以缩小增大的瘤体，若控制不满意或视野缺损严重，可急症手术减压，但不必终止妊娠。\

参与制定本共识的专家：张以文（中国医医院）、

郁琦（中国医医院）、田秦杰（中国医学科学院北

医院）、陈子江(医院)、刘嘉茵(南京医科大

医院)、杨冬梓(中医院)、梁晓燕(中山

医院)、林金芳(复医院)、乔杰(北京

医院)、黄荷凤（国际和平妇幼保健院）、姚元庆(解放军总

医院)、吴洁(南京医科大医院)、阮祥燕(首都医科大学附

医院)、石玉华(医院)、华克勤(复旦大

医院)。秘书：甄璟然（中国医学科学院北京协和医

院）、黄禾（中国医医院）

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（收稿日期：-12-29）

（本文编辑：沈平虎）

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