应重视甲状旁腺癌的诊治
本文原载于《中华普通外科杂志》年第9期
一、为何需要重视甲状旁腺癌自年第一例甲状旁腺癌(parathyroidcarcinoma，PC)被记载以来，英文文献报道不足两千例，国内文献报道约两百例[1]，占所有恶性肿瘤的0.%，人群年发病率约为3.5～5.7/[2,3,4,5]。一般认为在原发性甲状旁腺功能亢进症(primaryhyperparathyroidism，pHPT)的病例中，PC占1%～2%，但日本报道为5.1%[6]，国内报道占3.5%，我院首诊首治的PC约占同期pHPT的6.4%，这其间可能存在人种差异的因素[1]。虽然PC是一种非常少见的内分泌系统恶性肿瘤，但美国Todd等发现PC发病率在20世纪末的10年期间增长了60%，认为可能与血钙测定的常规开展与pHPT手术指征放宽有关[7]。事实上，近年来PC确实越来越多地走进了内分泌科医生和外科医生的视野。
PC虽不多见，但诊断和处理却不易，预后也不容乐观。PC病程缓慢却不断进展，缺乏特异性表现，难以在术前和良性的甲状旁腺腺瘤鉴别；不仅术中冰冻切片难以判定性质，术后石蜡病理亦无既敏感又特异的诊断标准，很多病例直至发生淋巴或远处转移后才获诊断。误诊常导致治疗方案的不恰当，文献报道，首次手术行肿瘤整块根治性切除的仅为12%[7]。如果首次手术欠彻底，术后肿瘤复发率可达50%～%[2,3,4,8]。而一旦复发，则难以治愈，PC所致的高钙血症可产生恶心呕吐脱水、心律失常、肾功能不全、骨质疏松伴骨折等严重并发症，直接危害患者生命。所以，只有充分认识PC，方可将其及时识别，积极应对，在治疗中赢得主动，从而改善患者预后。
二、甲状旁腺癌的诊断、分期和预后(一)临床诊断
不同于良性的好发于绝经后妇女的甲状旁腺瘤，PC患者中男女比例几乎相当，且平均诊断年龄可比腺瘤者年轻十岁左右，甚至有8岁PC患者的报道[9]。
在越来越多的轻症甚至无症状pHPT患者被发现的今天，大多数PC患者虽然病程不很长，却仍有明显的骨骼和肾脏病变，如骨质疏松、骨纤维囊性变、棕色瘤、骨折及肾结石、肾功能不全等，不少患者还是骨肾混合型。而且约70%的PC患者可在颈部扪及肿瘤，这在良性病变患者中非常少见[1,5]。
另外，PC患者的血钙多明显升高，60%～65%的患者可出现超过3.5mmol/L的高钙危象，这在良性病变患者中较为少见[10]。PC患者的甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)也多明显升高，有较正常值增高75倍的报道[5]。但极少数PC患者血钙可能正常且无症状，至年英文文献报道24例，我院亦有一例报道[1,11]。
由于绝大多数PC体积较大，所以一般情况下定位检查发现病灶并无难度，即使异位，也可通过MIBI发现，但多难以确定其良恶性。MIBI对此几无鉴别价值，反而B超可能提示肿瘤形态不规则、边界不清、伴钙化，而怀疑恶性可能。CT和MR能进一步明确肿瘤与周边组织关系及侵犯范围。PET/CT诊断PC的资料非常有限，而骨型pHPT中常见的棕色瘤，因为高代谢的特性易被错认为骨转移而误导诊断。一般不推荐超声引导下的细针穿刺检查，一则因为细胞学检查对甲状旁腺肿瘤性质判定不敏感，二则存在针道播散的风险[3,12,13]。
总之，pHPT患者中有典型骨骼、肾脏受累表现，血钙和PTH水平升高明显，颈部能扪及肿物，B超显示肿瘤形态不规则、边界不清、伴钙化者，应高度怀疑PC可能。当然，如果pHPT合并同侧喉返神经麻痹，更应该怀疑是PC。
(二)病理学诊断
大部分PC的形态与良性腺瘤迥然不同。甲状旁腺瘤多为椭圆或水滴状、色棕红、包膜完整、质地柔软而均一、与周围组织界限分明。而PC可呈分叶状，形态不规则，常被厚实的灰白色纤维包裹和分隔，呈黄白色而质硬，切面有钙化和囊性变，与甲状腺或周围肌肉等软组织致密粘连，并可侵犯喉返神经。用面目狰狞来形容实不为过，令人过目难忘。一旦发现如上所述的甲状旁腺肿瘤，即应考虑为PC，并采取积极的连带同侧甲状腺叶整块及受侵软组织切除的手术方式。
术中冰冻病理诊断PC准确率低，除非发现明显的包膜、血管侵犯或区域淋巴结转移。而石蜡病理的诊断标准也在不断完善之中。20世纪七十年代，Schantz和Castleman提出结合有丝分裂、纤维小梁、包膜和血管侵犯来判定恶性，该标准很有价值，但也不应绝对化，因为有丝分裂和小梁结构也可见于腺瘤，而早期PC可能还未发生包膜、血管侵犯[14]。为提高病理诊断的准确性，学者们也在探索免疫组化染色和DNA分析等新方法，但依旧未找到单一而特异的标志物。15%的甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征患者患有PC，且与抑癌基因HRPT2突变相关[15,16]。大多数的PC患者也可发现HRPT2失活，而良性甲状旁腺腺瘤中很少见到，由HRPT2编码，Parafibromin蛋白也是目前PC中研究最多的标志物。甲状旁腺肿瘤中Ki-%提示PC可能，文献报道敏感性在10%～80%。准确性在95%以上[17]。Gal-3在鉴别甲状旁腺良、恶性肿瘤中也有一定意义，敏感性53%～90%，准确性78%～%[17,18]。还有一些分子标志物也被证明有一定意义，如P53、CyclinD1、P27、Rb、人类端粒酶反转录酶、mdm2等[17,19]。联合多项指标的诊断价值要高于单一指标，如Gal-3高表达与parafibromin染色缺失结合诊断的敏感性达87%；Frenandez-Ranvio等认为parafibromin缺失，结合Rb表达和Galectin-3过度表达，是鉴别PC的可靠标志；parafibromin、Gal-3、Ki-67等联合诊断可使敏感性、准确性分别达到79%和%[17,18]。但唯有转移，才是诊断恶性最直接的依据。(三)分期和预后
由于PC的少见，不论WHO还是美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)或国际抗癌联盟(UnionforInternationalAgainstCancer,UICC)都未对其进行分期，只有零星的学者借鉴TNM模式提出不同的分期方法，如年Shaha等结合NCDB的例PC病例提出的分期和年Shulte等提出的分期[20,21]。Shaha将肿瘤大小作为T的评判标准，3cm以下T1，3cm及以上为T2，肿瘤侵犯周围软组织为T3，肿瘤侵犯气管、食管或复发为T4。但大多数文献并不认为肿瘤大小与预后有明确关系[2,7,8,21,22,23]。Shulte则依据肿瘤侵犯程度进行T的分期：包膜侵犯为T1，侵犯除气管、喉、食管等重要器官以外的周围软组织为T2，血管侵犯为T3，下咽部、气管、食管、喉部、喉返神经、颈动脉等重要器官侵犯为T4。两者都按有无淋巴结转移和远处转移，划分N0/N1和M0/M2。结合自己提出的TNM分期，Shulte还进一步将病例分为低危组(包膜侵犯、周围软组织侵犯)与高危组(血管侵犯、淋巴结转移、重要器官侵犯和远处转移)，分别相当于TNM的Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期，高危组复发、死亡风险是低危组的3.5～7倍(P0.01)[21,24]。但上述这些分期方式并没有获得广泛认可，倒是一些学者认为男性、诊断时年龄较大、局部淋巴结转移、肿瘤未获根治性切除或术中播散是预后不良的危险因素[2,4,8,22]。近20年来，PC的5年和10年生存率分别稳定在76%～86%和49%～67%[3,8,25]，尤以获得完整彻底切除肿瘤的患者的5年、10年生存率为高，分别达到90%和67%[22]。三、提高对甲状旁腺癌认识的意义术前怀疑PC，有利于高钙危象风险的防范，除药物控制血钙外，必要时还可通过血液滤过或透析来降低血钙。同时有利于手术方案的制定，引导与病患及家属的沟通。术中对肿瘤大体标本的判定，对PC的诊断至关重要。连带同侧甲状腺叶及所有受侵软组织的广泛彻底的根治性切除是治愈PC患者的唯一手段，而首次手术可能是患者唯一的机会。文献报道首次手术行甲状旁腺癌根治术后的复发率为33%，明显低于小范围切除者，如单纯病变腺体摘除[26]。若术后诊断PC，则应该对仅行肿瘤摘除的患者补充手术，切除患侧甲状腺叶，并清扫同侧中央区淋巴结。对所有患者均应制定长期的随访方案。术后短期内密切监测血钙，及时口服或静脉输注钙制剂，以免骨饥饿引发的严重低钙血症，最好将血钙水平维持在正常值低限。血钙稳定后每3个月复查一次血钙及PTH，如果发现血钙及PTH水平又逐步增高，需警惕复发可能。复发最常发生在首次术后2～3年，也有术后23年复发的病例[27]。最常见的复发部位是颈部淋巴结，其次是肺、骨、肝的远处转移。局部复发不仅可发生在同侧甲状腺叶、颈前肌群、中央组或颈外侧组淋巴结，还可能出现对侧甲状腺、带状肌和淋巴结转移。一旦发现复发，需及时控制高钙血症，全身检查定位复发病灶，并对可切除病灶积极手术。切除所有功能性的肿瘤组织是缓解高血钙症状最有效的办法，颈部或纵隔病灶应尽可能广泛地切除。如发现颈侧Ⅲ区淋巴结转移，建议行Ⅱ～Ⅴ区的淋巴清扫术；如有纵隔淋巴结或局限的肺转移，仍应考虑腔镜或开放手术。虽然大多数患者在切除复发病灶后高血钙得到缓解，但很难获得治愈，因为再次复发几乎不可避免，很多患者会需要多次手术。而传统的放、化疗对PC并无确切疗效，目前仅有零星病例的尝试，也没有设计严格的临床试验。对广泛转移或病灶不可切除的患者，只能依靠药物来控制高血钙，因为患者的症状、并发症、甚至死亡多由高钙血症引发，并不是肿瘤对机体的侵犯本身。最基本的紧急处理包括生理盐水扩容和袢利尿剂排钙，还可用二磷酸盐保持骨钙，但降钙效果并不持久，易发生抵抗。也有用长效生长抑素类药物如奥曲肽，降低PTH水平的个案报道[28]。拟钙剂能通过和甲状旁腺钙敏感受体结合，减少甲状旁腺细胞分泌PTH。现应用于临床的西那卡塞是第二代拟钙剂，已使三分之二的不可手术的PC患者受益明显，但它不改变PC的病程，不能取代手术治疗[29]。综上所述，PC虽然少见且易复发，但只要在术前和术中及时识别可疑病例、根治性切除病灶、积极控制高钙血症，就有希望治愈患者，或获得长期存活。
参考文献（略）
（收稿日期：-07-24）
（本文编辑：尚永刚）
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